第6章-线粒体遗传病课件.pptVIP

/72 Chapter 6　线粒体遗传病 Mitochondrial disorders 发现及命名 结 构 功 能 线粒体遗传病 Outline mtDNA的结构特点与遗传特征 mtDNA突变与人类疾病 第 一 节mtDNA的结构特点与遗传特征 mtDNA的结构特点 mtDNA的遗传特征 mtDNA不与组蛋白结合 线粒体内缺乏DNA修复系统 处于高自由基环境 无内含子，直接攻击基因 第二节 mtDNA突变与人类疾病 线粒体基因突变类型 线粒体遗传病 LHON MERRF MELAS KSS 发病年龄多在20-30岁。发病率男:女 = 5:1，原因不详。 患者首先中央视力丧失，周围视力仍存在；随后发生两眼同时或相继出现无痛性失明。 视乳头盘和全部血管膨胀、颜色苍白、视乳头水肿，中心暗点消失。 突变多为同质性。 杂质性家族中个体细胞中突变mtDNA超过70％时发病。 MERRF综合征(MIM545000) 肌阵挛癫痫和破碎红纤维病：一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状。 是否出现症状与两个因素相关 该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录的比例。 大量形态异常的线粒体聚集：位于脑和肌肉的小动脉和毛细血管壁中。 乳酸中毒：异常线粒体丙酮酸代谢障碍致乳酸生成并在血液和体液中累积，pH↓。 大脑皮层和脊髓白质损伤：中风。 KSS 综 合 征 最常见的是4977bp的缺失，缺失造成部分mtDNA包括tRNA基因的丧失，导致能量产生急剧下降。 ? KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和部位，而取决于组织类型和异质性程度。 第6章 复习题 1. 纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。 2.掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。 3. Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。 《Mendelian Inheritance in Man》 由Victor A McKusick主编的一套有关人类基因的百科全书，于1966年出版，至1998年出版至第十二版。 分为四类:Autosomal,X-linked,Y-linked及Mitochondrial，各类型再细分款目，每一款目都有唯一的MIM号码，并以MIM号码排列。 杂质性个体是否发生线粒体病 细胞中突变型和野生型线粒体的比例。 决定于 阈值(threshold)：影响细胞对能量需求的最小的突变型线粒体的比例。 阈值效应 threshold effects:突变型DNA达到一定数量(阈值)才引起细胞的功能障碍。 在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初不发病，到一定年龄才出现临床症状。 例 如 突变率约为核DNA的10倍以上。 个体间mtDNA 序列差异大，平均每1000bp 有4个不同。 原 因 后 果 back 突变率高 线粒体基因突变类型 碱基突变 AGU——丝氨酸； GGU——甘氨酸； 均为tRNA突变； 与线粒体肌病相关； 缺失、插入突变 缺失：多见，指mtDNA的部分丧失，常引起眼肌病。 插入：指多余的mtDNA以数以千计的核苷酸插入基因。 mtDNA拷贝数目突变 该种突变不常见； mtDNA拷贝数目大大低于正常； 见于一些致死性婴儿疾病中。 back Leber遗传性视神经病 (MIM535000) Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON:为一种罕见的眼部线粒体疾病，是被证实的第一种母系遗传疾病。 常见线粒体遗传病 临床症状 发病机理 呼吸链酶复合物基因错义突变致呼吸链功能受阻。 MTND4*LHON11778A MTND1*LHON3460A MTND6*LHON14484C MT ND4*LHON 11778A 线粒体DNA突变 NADH脱氢酶 疾病名称简写 11778位碱基发生G→A的点突变 11778 A MTND4*LHON11778A：占50-70%。编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的精氨酸变为组氨酸，降低其关联底物的氧化作用效率，影响产能。 遗传特性 back 肌阵挛性癫痫的短暂发作，共济失调，感觉神经性听力丧失，耳聋，轻度痴呆，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等。 临床表现 典型为8344bp突变，即MTTK*MERRF8344G，导致tRNALys改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，使氧化磷酸化成分含量降低。 发病机理 MT T K*MERRF 8344 G 线粒体突变 赖氨酸 疾病名称简写 发生A→G的突变 突变位点 tRNA基因 Ragged Red Fibers 破碎的肌红纤