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嗜血细胞综合征细胞诊断分析 杭州市红会医院 刘立宾 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome , HPS) ,又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症( hemophagocyticlymphohistocytosis , HLH) ,是一类少见的、死亡率很高的疾病[124 ] 。该病本质上属于良性疾病，但由于其病因多样，临床表现和病理改变与一些恶性疾病如恶性组织细胞增生症(malignanth istiocytosis,M H)相似，加之我国对该病的研究较少，很多基层医务人员对HPS缺乏了解，经常造成误诊和漏诊，耽误治疗时机和最佳治疗方案的采用，导致死亡率很高。临床表现为持续发热、肝脾肿大、肝功能异常、全血减少、凝血障碍、高三酰甘油血症、高细胞因子血症,有的还伴有严重的神经系统症状。骨髓、肝、淋巴结等器官内有大量噬血细胞(单核巨噬细胞中可见被吞噬的红细胞、粒细胞、血小板及淋巴细胞等) ,并由此得名。HPS 主要分二种类型,即原发性(家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症,FHL) 和继发性(与感染或恶性肿瘤相关) 。家族性HPS 死亡率极高,如果不给予干细胞移植或骨髓移植等有效治疗,患儿一般在发病2 个月内死亡。继发性HPS 死亡率也高达20 %～70 %。发病年龄越小,死亡率越高。 目前认为噬血细胞综合征发病机制与免疫调节异常有关[52 6 ] 。近年发现,细胞毒淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte ,CTL) 和自然杀伤细胞(nature killer , NK) 除了行使免疫监视和免疫防御功能外,还兼有免疫调节功能。HPS 的病理改变如骨髓、肝、脾和淋巴结内大量激活的淋巴细胞、组织细胞和吞噬细胞积聚,造成毁坏性组织器官浸润和炎性细胞因子大量产生,以及由此引发的一系列临床症状,都是由于CTL 和NK细胞的细胞毒途径的免疫下调功能障碍所致。CTL 和NK细胞的主要效应分子是杀伤颗粒中的穿孔素(perforin)与颗粒酶(granzyme) ,目前已发现家族遗传性HPS 的穿孔素基因缺陷。对继发性HPS 的发病机理目前认识尚不充分,但也发现患者激活的T 淋巴细胞(主要为CD8 + 细胞) 积聚,NK细胞功能下降。 1. 1 　家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症　FHL 最初报道于1952 年[7 ] 。这是一种罕见的疾病,在瑞典其发病率为百万分之一,其他国家的发病率尚有待研究。多年前研究者就认识到FHL 是常染色体隐性遗传病,1999 年发现了与FHL 相关的二个位点,分别在染色体9q21. 3222 和染色体10q21222[82 9 ] 。继而发现染色体10q21222 位点是编码免疫效应分子穿孔素的基因[10 ] 。8 例无血缘关系的10q21222 连锁FHL患者中,在穿孔素基因外显子2 和外显子3 检出9 个独立的突变。4 例病人的纯合子超前终止码将产生一个截短的无功能的穿孔素蛋白。另4 名患者的无义突变可能影响穿孔素的合成、稳定性或功能,因为FHL 患者的T 细胞不表达或极少表达穿孔素。 1. 2 　继发性噬血细胞综合征　继发性HPS 可继发于多种病原体感染[122 ] 。儿童HPS 病例半数以上与EB 病毒( EBV)感染有关。迄今文献报道的引起HPS 的病毒还有:巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、麻疹病毒、腺病毒 Ⅱ型、流感病毒A、乙型肝炎病毒、登革热病毒、柯萨奇病毒A9 、风疹病毒、人类免疫缺陷病毒和人类微小病毒B219 。已知诱发HPS 的病原体还有细菌(肠道革兰阴性杆菌、嗜血杆菌、肺炎链球菌、葡萄球菌、布鲁菌,分枝杆菌) ,真菌(组织胞浆菌、念珠菌、隐球菌,毛孢子菌) ,立克次体(鹦鹉热、恙虫病) ,支原体和寄生虫(利什曼原虫) 等。HPS 也可继发于恶性肿瘤和自身免疫病,一些先天性免疫缺陷也可表现HPS。感染、肿瘤、自身免疫病为何会诱发HPS ,其细胞和分子水平的发病机制,迄今尚不清楚。 2 　诊断标准 国内很多医院诊断HPS 系采用日本Histiocyte SocietyFHL 研究组制定的诊断标准。 2. 1 　1991 年标准[11 ] 　发热持续7d 以上,峰值≥38. 5 ℃;脾肿大,肋下≥3 cm; 全血减少,累及外周血3 个细胞系的2 个以上,排除骨髓发育不全。血红蛋白 90 g/ L ,血小板 100×109/ L ,嗜中性粒细胞 1. 0 ×109/ L ; 高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症, TG≥2. 0 mmol/ L 或该年龄组正常值+ 3S ,纤维蛋白原≤1. 5 g/ L 或该年龄组正常值- 3S。骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多。无恶性疾病的证据。诊断HPS 需要符合以上全部指标,