199浅谈我国药品质量控制模式的变迁.docxVIP

发布日期栏目 化药药物评价化药质量控制 标题 浅谈我国药品质量控制模式的变迁 作者 吕东 部门 正文内容 审评三部 吕东 摘要：如何有效控制药品质量是药品研究、注册、监管全过程中都需要关注的问题，而好的质量控制模式可有效保证产品质量。本文从审评实际出发，以终点控制和过程控制为判断依据，对于检验模式、生产模式和设计模式等三种不同质量控制模式进行了初步分析，并提出了通过有效改进质量控制模式而提升质量控制水平的相关建议。 关键词：质量控制 过程控制 终点控制 QbD 随着“欣弗”、“齐二药”等药品不良事件的发生，药品质量成为药品研发、生产、评价、监管、使用等各环节最关注的焦点。如何对药品生产全过程进行良好的质量控制，从而获得高质量的药品以满足临床需要，是药品研发者、生产者以及评价者共同关心的问题。本人结合对审评工作中的一些浅显认识，就有效改进质量控制模式，提升质量控制水平提出一点个人不成熟的看法，欢迎大家批评指正。 所谓质量控制，其范围包括了为确保药品的质量可控性并进而对安全有效性提供支持的全部药学研究工作，强调了对原料或制剂生产全过程进行控制，是药品研发和生产的关键环节和基础。目前一般认为，质量控制包括过程控制和终点控制两方面，其中过程控制与生产过程同步进行，以经验证的参数为依据，可在全过程中进行多点控制；而终点控制属于滞后行为，于生产结束后进行，并以质量标准为依据进行单点控制。总体上，在实际生产过程中，应以过程控制和终点控制双管齐下的模式进行，以便持续地规模化生产出质量稳定、安全有效性有保障的药品。 纵观我国药品生产的历程，不难发现，根据对过程控制和终点控制权重的认识和把握，质量控制方面存在着检验模式??生产模式??设计模式的逐级递进： 1、检验模式 检验模式主要特征为仅通过终端检验确认药品质量，惯常的做法是以药品质量标准为检验依据，根据质量研究以及稳定性结果判断药品质量是否符合标准的限度要求，并进而判断药品质量是否符合要求。在我国药品研发的早期，此种模式应用普遍，然而已不能满足现阶段对药品质量的要求： 1.1 质量标准的局限性导致无法全面体现药品质量。通常，不论自拟标准还是已有国家标准，都无法将检查项目覆盖到药品质量的方方面面，这样就不可避免会出现药品某一方面质量已不符合要求但仍能通过标准检验的情况。例如，多数质量标准都不会将辅料的相关检查项订入标准，而如果辅料种类发生替换，必然影响药品质量，却无法通过标准检验获知这一改变。 1.2 质量标准部分项目无法反映药品质量实际情况。即使对于已订入标准的项目，因其自身的局限性也会导致无法反映药品质量。以无菌检查为例，由于微生物在药品中的分布不均匀，且抽检样品数量有限，故所得结果不能真实代表整批药品的无菌状态。 1.3 依据标准检验可能会导致一旦产生质量问题难以着手加以解决。依据质量标准只能进行是非判断，无法对异常原因进行溯源。以溶出度为例，如某批片剂药品溶出度检查不合格，而影响溶出度不合格的因素有很多，处方种辅料的来源、性能、制粒过程、中间体粒度、干燥时间、压片压力等等都在其中，此时无法简单判断引起变化的关键点，必须逐项排查，无形中降低了效率，提高了成本。 综上，单一的检验模式已不能有效对药品的质量进行控制。 2、生产模式 鉴于检验模式的局限，业界在上个世纪九十年代参考国外药品生产情况进一步提出了“好的药品是生产出来的，不是检验出来的”这一观点，并正式引入了生产模式概念。生产模式的核心是在检验模式的基础上，将控制重心前移至生产过程中，通过强化过程控制来保证药品质量。与检验模式相比，生产模式在一定程度上解决了一些问题： 2.1 全面的过程控制可较好体现药品质量。与质量标准不同，生产过程的全程控制对药品质量有了全方位的覆盖，更能全面反映药品实际质量。只要控制点完善合理，任何未纳入质量标准而可能影响产品质量的因素都会得到有效控制。 2.2 与质量标准不同，如果控制得当，质量即可得到保证。仍以无菌检查为例，对于注射液，只要进行了规范的灭菌工艺研究和验证，例如掌握了灭菌前微生物污染水平且灭菌工艺经微生物挑战试验，通过F0的计算，就能保证产品的无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）≥6，符合无菌安全性要求。 2.3 多数问题得以避免且一旦发生可及早解决。通过过程跟踪，中间体或终产品如出现问题可及时追溯到原因。仍以溶出度为例，如通过过程控制发现某批片剂在制粒干燥过程中设备温度曾发生过变化，其他步骤均无明显变化，最终产品溶出度不合格，则必然是干燥步骤带来的影响，可马上