肝脏免疫学研究进展和其临床启示.PDFVIP

肝脏免疫学研究进展及其临床启示 肝脏免疫学研究进展及其临床启示 复旦大学附属华山医院 翁心华 肝脏已被认为是一个特殊的免疫器官 免疫相关的系列临床问题 • 免疫耐受：该维持还是打破？ • 免疫清除：HBV 能否彻底清除 • 持续感染的治疗策略 • 基线水平预测治疗结局和乙肝抗病毒治疗 路线图展现怎样的内在免疫学玄机？ 抗 HBV 免疫 第一部分：天然免疫在抗HBV免疫中的研究进展 第二部分: 获得性免疫在抗HBV免疫中的研究进展 第三部分：乙肝免疫学机制用于回答临床问题 天然免疫在HBV清除中的重要意义 • 研究结论多从动物模型和水平传播自然史中获得 – HBV 侵入后天然免疫迅速反应，限制HBV的扩散，并 启动有效的获得性免疫。 – 天然免疫细胞又有一系列可以识别各种病原体分子 模式的受体，包括: Toll-样受体，dsRNA 和dsDNA受 体等。 – 激活免疫系统，上调一系列涉及免疫防卫的基因，或 者刺激细胞因子的产生，包括 IFN-a, -b, TNF-a, IL-6, IL-12. 这些细胞因子随后诱导有效的获得性免疫. 传统T细胞 CD4+T细胞 在肝内,CD8+T细胞数量多于CD4+T细胞 CD8+T细胞 肝内效应细胞及记忆细胞数量多于外周血 非传统T细 NKT细胞 经典 CD4+或者CD4及CD8均阴性 胞 （有NK细胞 NKT细 识别V α24和V β11 T细胞受体 标志，在肝 胞 在MHC I类分子CD1d协助下识别抗原 内较外周血 多，受NK细 非经典 包括TCR αβ及TCR γδT细胞 胞调控） NKT细 不表达CD8 β链 胞 不识别V α24受体 TCR γδT 识别抗原范围有限：stress protein及非蛋白抗原 细胞 定居的抗 KUPFER细 来自骨髓生成的外周血单核细胞 原呈递细 胞 主要定居于门脉周围的肝窦区域 胞 清除内毒素，吞噬细胞碎片、凋亡干细胞和微生物 肝窦内皮细 形成带孔的筛网状肝窦内皮 胞LSEC 表达促抗原摄取及抗原呈递的分子 具有与DC相似的受体介导的内吞功能及抗原处理功能 定居树突状 骨髓生成，主要定居于中央静脉及门脉周围 细胞DC 静止时通过CTLA-4 and PD-1受体抑制增殖、细胞因子生成及活化 和组织淋巴细胞浸润 激活后下调上述受体，通过迪赛间隙到门脉淋巴组织最终到达肝外 淋巴结 PAMPs作用受到关注 PAMPs:病原体相关分子模型 Pathogen-associated molecular patterns 举例： 革兰阴性菌—脂多糖 革兰阳性菌—肽聚糖 HBV 核心抗原，表面抗原， dsDNA 宿主天然免疫细胞相对应的模型识别受体： 宿主天然免疫细胞相对应的模型识别受体： PRRs (pattern-recognition receptors) PRRs (pattern-recognition receptors) 分泌型PRRs —补体，正五聚体蛋白，肽聚糖识别蛋白，脂肪转移酶 膜结合型/胞内型PRRs —TLR蛋白家族，NOD样受体，RIG样解旋酶 吞噬型/胞吞型