第13章-肿瘤遗传学-课件.pptVIP

第 十 二 章肿 瘤 遗 传 学 本章内容 第一节 染色体异常与肿瘤 第二节 癌基因 第三节 肿瘤抑制基因 第四节 肿瘤发生的遗传学理论 第五节 遗传性恶性肿瘤 肿瘤遗传学(cancer genetics) 是遗传学与肿瘤学相结合的一门边缘学科，是从细胞遗传学、分子遗传学、免疫遗传学等不同角度对肿瘤的发生和进展进行探讨与研究形成的一门新学科。 ①定义：泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。 ②肿瘤的类型 癌(carcinoma)：来源于上皮组织。85％ 肉瘤(sarcoma)：来源于结缔组织等。 2％ 淋巴瘤(lymphoma)：来源于免疫系统。 5％ 白血病(leukaemia)：3％ Lynch癌家族部分系谱 各种环境因素直接或间接引起体细胞的染色体或DNA改变，使细胞去分化并无限增殖形成肿瘤细胞，再经促进与进展等过程，形成肿瘤细胞的大量集合—恶性肿瘤。 　第一节 染色体异常与肿瘤 染色体异常与细胞行为异常 ? 1912年 Boveri发现两次受精的海胆早期胚胎细胞呈不均等分裂，染色体分配不平衡。 ? 这种细胞失去正常生长特点， 与肿瘤细胞相似：或行为紊 乱，无限制地生长增殖；或 死亡。 后来发现： ? 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。 ? 在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发生率高于一般人群。 肿瘤的染色体理论（Boveri假说） ? 肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤细胞。 肿瘤细胞的克隆演进 肿瘤细胞的单克隆性: 超二倍体 亚二倍体 亚三倍体 亚四倍体 ? 肿瘤细胞由于染色体的断裂、重接，形成结构改变的特殊染色体，称为标记性染色体(marker chromosome) 。 ? 1960年，Nowell在慢性粒细胞性白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)中发现了一条比G组染色体还小的近端着丝粒染色体，因在美国费城(Philadelphia)发现而被命名为Ph染色体(Philadelphia chromosome)。 ? 1973年Rowley用显带技术证明Ph染色体是9号和22号的易位染色体，即t(9；22)(q34；q11)，导致9q+和22q-。 ? 约95％的慢性粒细胞性白血病细胞携有Ph染色体，所以Ph染色体是CML的特异性标记染色体。 Ph染色体的形成 ? Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提供了主要的实验证据，而且首次证明了一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。 第 二 节 癌 基 因 癌基因(oncogene)：能引起细胞恶性转化的基因。 细胞癌基因按照其功能可分为五大类： 癌基因的激活机制可分为三种： ? 各种类型基因突变如碱基替换、缺失或插入，都能导致原癌基因表达异常，引起细胞癌变。 点突变对细胞癌变有始动作用 ? 基因组内原癌基因自身扩增导致过度表达；由于相应基因产物增加，使细胞恶性转化。 ? 双微体(double minute, DM)： 扩增的重复DNA片段从染色体断裂下来，因无着丝粒随机释放至胞浆，呈环状，经染色后成一对连在一起的双点状结构。 ? 染色体重排主要是染色体易位和插入，常导致原癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或形成融合基因，使原来无活性或低表达的基因激活变为高表达，细胞发生恶性转化。 小结 ? 癌基因是原癌基因的突变形式，而原癌基因是一组与细胞生长调控有关的基因。 ? 原癌基因由于突变、扩增或染色体重排而被激活。 ? 异常癌基因的确认为肿瘤的分子诊断和检测提供了工具；癌基因也为肿瘤治疗提供了靶标。 第三节 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) ： 也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessive oncogene)，是一类存在于细胞内对细胞增殖产生负调控作用的基因，并具有潜在抑癌作用。 ? 抗癌基因的概念是60年代在肿瘤细胞与正常 细胞杂交研究的基础上提出的： 细胞融合实验 ? 1986年首次发现了RB基因，目前已经发现了十几种肿瘤抑制基因。 ? 肿瘤抑制基因的缺失或失活也导致肿瘤发生。 (一) RB基因 ? RB基因是视网膜母细胞瘤(retinoblastoma RB) 基因的缩写，是最早发现的肿瘤抑制基因。 ⒈RB基因结构 ? RB基因位于13q14.1 。 ? RB基因长约200kb，共有27个外显