疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则介绍.doc

疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则 （征求意见稿） 疫苗生产场地变更是指疫苗生产企业在异地或原址新建疫苗生产厂房并搬迁至新厂房。为指导该类变更事项，保证变更前后产品的一致性，特制订本指导原则。异地新建和原址新建车间需按本指导原则执行，原生产车间改建、扩建可参照本指导原则进行相关可比性研究。 原则上场地变更不应改变疫苗的生产工艺和质量标准，但生产场地变更过程中可能伴随淘汰落后工艺引入先进技术而进行的设备更新、生产规模调整和部分工艺调整，如将转瓶生产调整为细胞工厂生产，透析工艺调整为超滤工艺，同种原理的层析柱介质的升级等。上述调整的改变可能存在工艺参数的改变，变更后生产工艺的过程控制应达到与变更前相似或更有效的控制水平，产品质量应高度相似或有所提高。 一、可比性研究的基本原则 可比性是指通过对生产场地变更前后的生产工艺、过程控制、质量指标等的研究，证明场地变更前后产品质量属性高度相似，变更未对产品的安全性、有效性产生不利影响。 质量可比性是变更评价的基础。可比性研究应通过获得场地变更前后的数据，将得到的结果和预先定义的接受标准相比较，以客观的评估产品在场地变更前后是否具有可比性。可比性研究内容可以为一系列质量分析比较实验，在有些情况下还包括非临床和临床数据。如果企业能够仅通过质量分析实验即可确保可比性，则无需进行生产场地变更后的临床试验。当质量分析对比结果不能接受或变更前后产品出现较大差异以及可比性研究项目存在欠缺时，并且无法通过非临床研究证实变更对产品安全性、有效性产生的影响时，需要进行桥接性或确证性的临床试验。 证明可比性并不意味着产品的质量属性在场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的，并且现有的知识和研究结果足以预期其在产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。 二、可比性研究方案设计 作为变更研究实施的主体，疫苗生产企业应做好完整的设计和研究计划，建立完善的风险控制和管理机制，对于场地变更应从技术层面给予充分的评估和验证，保证场地变更不会导致产品质量发生变化。 可比性研究为一个体系，包括研究设计、执行及对研究数据的评价等。企业应根据对产品质量属性和工艺特点合理地、规范地进行可比性研究设计，需要考虑以下方面：可比性研究设计应基于风险评估的原则。疫苗生产企业应评估场地变更过程中伴随的原材料变更风险，引入的设备变更或工艺调整是否涉及关键工艺，该工艺与产品质量属性的关联性及可能影响产品的哪些特征，这些特征历史数据收集的具体情况用于可比性研究是否充分，以确定可比性研究的层次和控制策略。 整体上，质量可比性研究包括两产地原材料、生产工艺、产品质量的可比和稳定性可比等，其中预设的比较参数及其验收标准的科学性、全面性、合理性是评价的重点。疫苗生产企业需对可比性研究项目进行认真梳理，包括从投料开始至生产出成品的整个过程中各个步骤的中间产品、原液、半成品及成品的质控指标，尤其是影响疫苗安全性和有效性的重要指标。确定可比性研究需要比较的工艺参数和产品质量参数、取样阶段、检测方法和验收标准，确定工艺验证的范围、方法和接受标准。 采用的比较方式包括与历史数据的比较和平行试验比较，工艺可比性主要为场地变更后验证批次生产过程中的工艺参数、产品质量参数、批放行数据与原产地历史数据的比较，质量属性可比性研究和稳定性可比性研究可选用与历史数据的比较，但平行试验更具有说服力。对于检测方法变异大的比较项目，如某些产品效价测定、动物免疫原性研究，建议采用历史数据的比较并增加平行试验比较。该情况下应注意原场地生产产品的留样，且进行实验时尽量控制可变性因素和主观因素以获得可靠的比较结果。 可比性的验收标准不等于质量标准，其重点在于变更后生产数据与历史数据趋势分析的比较。可比性研究设计中，对于工艺可比性研究、质量属性可比性研究和稳定性可比性研究均应前瞻性地定义可比性研究的验收标准。根据研究方法的性质，可比性研究验收标准可分为定量标准和定性标准。作为定量标准，应基于历史批次数据统计分析，根据统计学建立验收标准。生产企业历史批次的选取将影响验收标准的科学性及全面性，在选取批次时应考虑生产工艺及其控制的全面性、质量标准的不断改进、生产年份等因素，选取足够的、有代表性的历史批次进行数据统计以建立验收标准。一般情况下，应选用近几年的批次，总数应具有统计学意义。对于采用的统计学方法，应详细叙述所用统计学方法的理由和原理。通常定量标准的验收标准采用历史数据的95％可信区间，并应不低于质量标准要求。企业可根据具体情况制定更高的、更合理的验收标准。定性标准作为定量标准的补充，可更全面地展现产品情况，主要指变更前后产品检测图谱具有重叠性。 场地变更后应至少以上市规模进行3批产品的连续生产，验证批次的工艺、质量属性及稳定性等方面的研究数据符合预先设定的