诺氟沙星的合成—培训课件.pptVIP

Ⅱ.哌嗪取代：用水洗涤诺氟沙星粗品的滤液 分析：滤液中含有乙醇、哌嗪和水，哌嗪微溶于乙醇，可利用哌嗪和水在乙醇中溶解度的差异达到分离目的。 具体方法：将滤液振摇，静置，过滤，滤物干燥得到哌嗪，滤液可通过蒸馏回收乙醇。 总结: 一、关于乙基化反应中的4-O-乙基副产物的去向，我们设计了两种方案： ①.卖给一些可以降解作为碳源的生物发酵公司； ②.自己用生物厌氧处理 二、经上述的处理后，基本上没有什么有害物质，这时，对于一些小型制药企业可以选择将其同厂内生活污水一起输送到城市污水处理厂，进行集中处理。 THE END 小组成员：杨小凤 刘珊 向沙 李云顺 诺氟沙星的合成 概述 诺氟沙星（Norfloxacin,氟呱酸），化学名1-乙基-6氟-4氧代-1，4-二氢-7-（1-呱嗪基）-3-奎琳羧酸。 广谱抗生素。本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。本品的熔点为218~224℃ 别名 力醇罗片；淋克小星；诺氟沙星 ;力醇罗；氟呱酸; 淋沙星；淋克星;1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-呱嗪基）-3-喹啉羧酸。 药物不良反应 胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。 中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。 过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经水肿。少数患者有光敏反应。 偶可发生:①癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。②血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。③静脉炎④结晶尿，多见于高剂量应用时。⑤关节疼痛 少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。 合成路线及其选择 从诺氟沙星的结构看，合成路线有两大类型： ⑴.先合成喹诺酮酸再引入乙基和哌嗪基的路线 ⑵.先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线 一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线 ①.3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合反应，环合反应合成喹诺酮酸酯，在氮原子上引入乙基，再由哌嗪取代氯原子。 优点：原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法 缺点：环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻 ②.3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。 优点：避免了使用EMME 缺点：有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大 3· 由7-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3 -喹啉甲氰经乙基化，哌嗪取代，再在酸性条件下水解得到诺氟沙星。 缺点：原料难得， 收率不高，现在基本不用。 二·先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线 以3-氟-4-氯苯甲酸为原料，经氯化、缩合、胺化、环合成1-乙基喹诺酮酯，再水解和引入哌嗪 缺点：原料昂贵，环合时要用到危险的氢化钠，收率不高 此外，我们还收集了一些先引入哌嗪环的合成路线，但一般收率较低。 经过综合比较，我们觉得路线一中以3-氯-4氟苯胺的方法最佳. 基本路线如图： 该合成路线主要可以分为：环合、乙基化、哌嗪取代，接下来我将具体大家讲解该合成路线。 一、环合 Ⅰ.反应原理 反应机理： 3-氯-4-氟苯胺与EMME反应时，先是EMME的双键打开，胺基N原子与乙氧基相连的C原子成键，另一个C原子由于C=C断裂产生未成键的空余电子就与之争夺乙氧基，造成原乙氧基的C原子出现未成键电子，在高温条件下不稳定，就与相邻的碳原子商量脱醇形成双键 Ⅱ.工艺过程 把3-氯-4-氟苯胺和EMME投入反应釜，打开搅拌机，加热至130℃～140℃，保温1.5小时，同时蒸出乙醇，至蒸出乙醇量约为理论量时，反应结束。 Ⅲ.工艺流程图 EMME 3-氯-4-氟苯胺 3-氯-4-氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯 蒸出乙醇 反应 Ⅳ.注意事项： 1.反应釜要洗净烘干（因为EMME遇水易分解，会影响产品的质量及收率） 2.第二步反应原理： 3.反应机理： 3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，在环合剂的作用下，苯胺邻位C原子与羰基加成，造成空间结构的不稳定性，在高温下发生消除，脱去乙醇。 环合 +C2H5OH 4.配料比： 3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯：环合剂=1 mol：1 kg