替比夫定治疗中国慢性乙型肝炎患者第3疗效和安全性.doc

替比夫定治疗中国慢性乙型肝炎患者第3年疗效和安全性 任红1 , 贾继东2， 侯金林3，等 1重庆医科大学附属第二医院 2 首都医科大学附属北京友谊医院 3南方医科大学附属南方医院 背景： 大量的证据支持HBV复制的抑制程度与慢性乙型肝炎临床疗效密切相关，替比夫定是目前FDA批准的第四个治疗慢性乙肝的核苷酸类似物。其全球性注册试验－GLOBE研究结果显示替比夫定疗效优于拉米夫定，而与GLOBE研究设计相同的中国 Ⅲ期临床研究－015研究也显示了相同的疗效。在015研究中，HBeAg阳性患者，52周时替比夫定组(n=147)疗效指标显著优于拉米夫定组(n=143)：HBV DNA PCR检测不到患者比例为67% vs.38%、e抗原转阴率为31% vs.20%，HBeAg血清学转换率为25% vs.18%。104周时替比夫定组患者比拉米夫定组的各项疗效继续保持优势： HBV DNA PCR检测不到患者比例为63% vs.39%、e抗原转阴率为40% vs.28%，HBeAg血清学转换率为29% vs.20%。对于HBeAg阴性患者，与拉米夫定组(n=22)相比，替比夫定组(n=20)治疗应答率和ALT复常率显著增高。同时替比夫定组在病毒抑制、HBV DNA PCR检测不到等方面均有改善，由于患者数太少，故统计学差异不显著。015研究结束后， 替比夫定组大部分患者(n=137)被纳入延长2年替比夫定治疗的研究（2303研究）。 目的：应用替比夫定的患者继续治疗到第3年的疗效和安全性。 方法：015研究中替比夫定组大部分的患者进入2303研究（2303研究是替比夫定GLOBE、015 、018等研究中完成2年治疗的大部分患者继续延长2年替比夫定治疗），这些患者继续给予替比夫定600mg/天治疗2年。本分析评估这部分患者治疗第3年时的疗效及安全性。 结果： 从015研究进入2303研究的共有137例患者，其中33例患者由于在2年时出现基因型耐药而退出研究，所以纳入2303研究的共有 104例患者 (其中80例HBeAg阳性患者，24例HBeAg阴性患者)。 （1）疗效结果(见表1) 研究结果显示，继续替比夫定治疗第3年，替比夫定仍继续保持强病毒抑制率。 HBeAg阳性患者（n=80）e抗原转阴率为62％，HBeAg血清学转换率为42％，HBV DNA PCR检测不到率为70％， ALT复常率为89％，1例患者出现HBsAg转阴。HBeAg阴性患者（n=24）中HBV DNA PCR阴性率为83％，ALT复常化为90％。 HBeAg阳性患者的累计血清学转换率分别为：第1年36％（29/80），第2年53％（42/80），第3年61％（49/80）。（累计血清学转换定义为：所有从015研究进入2303研究的患者，在3年期间曾出现过血清学转换） （2）24周预测3年疗效(见图1) 既往的研究表明，24周时血清HBV DNA水平越低的患者52周和104周时的疗效越好。3年的研究显示，治疗24周血清HBV DNA水平同样可预测3年疗效： HBeAg阳性患者，24周时HBV DNA300copies/ml，3年时ALT复常率为94％，HBV DNA PCR检测不到率为81％，累计HBeAg血清学转换率为71％。 而对于24周时 HBV DNA300copies/ml，3年时ALT复常率为79％，HBV DNA PCR阴性率为50％，累计HBeAg血清学转换率为45％。 （3）耐药性分析 根据耐药的定义，即病毒学反弹（高于最低值1log10）及基因测序证实耐药变异的存在，第3年时替比夫定HBeAg阳性患者耐药发生率为15%。先前的研究表明耐药发生率与24周时病毒抑制程度具有显著的相关性，即24周时病毒载量低于检测下限（300 copies/ml）的患者在104周时的耐药发生率显著低于24周时 HBV DNA300copies/ml的患者。同样本研究结果分析显示：24周时HBV DNA PCR检测不到的HBeAg阳性患者，3年时 耐药率为6%；对基线HBV DNA 9 log10 copies/ml和 ALT ≥2x ULN 的HBeAg阳性患者，24周时HBV DNA PCR 检测不到者，第3年时的耐药率 为0 %。HBeAg阴性患者只有1例发生耐药。 （4）安全性 与015研究2年结果相似，3年数据继续显示替比夫定具有良好的安全性。替比夫定治疗3年累计不良事件分析报告： CK升高(3-4级) 12.4％，肌痛2％，肌无力0.7％；无周围神经病变、横纹肌溶解及乳酸性酸中毒报告。该结果继续表明替比夫定具有良好的安全性。 结论： 中国患者坚持替比夫定治疗3年可获得高HBeAg血清学转换率和强病