基因组学对抗菌药物的的发现及毒物学的影响.docVIP

13. 基因组学对抗菌药物发现及毒物学的影响 Dorothea K. Thompson, Jizhong Zhou 刘妍译；张晓君初校；申剑、张晓君校对; 13.1 引言 目前，由于微生物病原菌对抗生素抗性的日益提高，开发新型的抗菌药物应用于临床治疗的需求变得十分紧迫（Allsop,1998）））Knowles,1998），对已有的抗生素的化学和结构水平进行合成修饰这种方法来应对新型抗生素稀缺这一问题（Hancock and Knowles,1998）。 另一方面，制药公司在新药开发和研制问题上总是习惯依赖于针对病理生理过程中那些已被详细研究的生化途径里的蛋白为作用靶点（Gmuender,2002））））））））））））））））））lincosamide和streptogramin(MLS)类抗生素(这几类抗生素在结构上不同，但在功能上是相关的，都是通过攻击蛋白质合成系统中的50S大亚基来抑制蛋白质的合成)的抗性起了重要的作用（Markham and Neyfakn,2001））））））直向同源）））））））））））））））））））感应））感应）））））））））））））））】】））））））霉菌酸霉菌酸efpA基因的诱导说明：这个基因的产物可能与霉菌酸霉菌酸efpA基因的产物可能作为新的药物靶点。因此，微阵列分析技术可以帮助我们发现目前为止在药物抑制途径中未知的、新的药物作用靶点。通过分析已知抗结核药物处理后基因表达的变化，Wilson及其同事（1999）认为：微阵列表达谱是一个有效的方法，可以通过从生理上对应用药物后转录图谱的变化进行解释来预测药物的作用模式。 新生霉素或环丙沙星环丙沙星环丙沙星喹诺酮环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星机制制））））））））））））））） 图13.1 张晓君重绘 图13.2 张晓君重绘 必需特性 宽/窄谱 靶序列和功能在所有的生物（宽）或少数种内（窄）保守 必需的细胞功能 对细菌生长或感染必需 与已知拮抗机制无关 具有新作用机制的新靶点 选择性（非固有毒性） 根据基因组比较，在人宿主中无或明显不同 渴望的或有用的特性 致死抗微生物活性 不能被瞬时表达所救援 生物可获得性 (可以穿透细菌细胞) 靶位点可进入（细胞膜内外） 容易建立的功能的测定 可化学追踪 图13.3 张晓君重绘 结构 重新设计 X－射线衍射 三维蛋白结构 NMR 分子相似性的同源建模 测试 合成 专一性 医学化学 抑制活性 图13.5 张晓君重绘 图表说明： 图13.1 药物开发过程的主要阶段。【根据J.Rosamond 和 A.Allsop, Harnessing the power of the genome in the search for new antibiotics, Science, Vol.287, 1973-1976. Copyright(2000) American Association for the Advancement of Science.上的版本改编。】 图13.2 以靶点为基础的药物开发（根据Cockett et al., 2000改编）。大量病原细菌基因组序列信息的发布显著提高了潜在分子靶点筛选的成功率。在微生物基因组信息中寻找靶点并且开发新药主要包括计算基因组和试验基因组分析，这两种方法组合使用可以达到选择基因靶点、区分候选药物优先次序的效果。使用基因组范围的技术，如以微阵列为基础的基因表达图谱等技术，有可能加速靶点确认（即功能阐述）的过程。化学基因组学是化学和筛选的结合，这个新学科有可能使药物开发过程流线化。毒理基因组学和遗传药理学也有可能分别对潜伏期测试和临床试验阶