药剂学课件10的.pptVIP

第五章 药物制剂的稳定性;第一节 概 述 ;二、研究药物制剂稳定性的意义;三、研究药物制剂稳定性的任务;第二节 药物稳定性的化学动力学基础;降解速度与浓度的关系：;（一）零级反应;(二）一级反应; 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 t1/2 = 0.693/k 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，即有效期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 t0.9 = 0.1054/k;如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。;第三节 制剂中药物的化学稳定性;（一）水解; 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 ;氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。;（三）光降解 系指药物受到光线辐射作用使分子活化产生分解的反应。 光能激发氧化反应，加速药物的分解，其速度与系统的温度无关。 光敏感的药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等。;1.异构化 异构化一般分光学异构 (optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 ;光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。???旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。;有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。 维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。;聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的?-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物，此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。 ;对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。;二、影响制剂中药物降解的因素和增加稳定性的方法;许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] 式中，k0——参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数。; 在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+ ? pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。 在pH较高时，在此范围内主要由OH-催化： 设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]， lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1。;pH速度图;计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60℃）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。 在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。;2 广义酸碱催化的影响;为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的