医学超级全之病生临7课件08细胞凋亡异常与疾病2.pptVIP

2.心肌缺血与再灌注损伤 凋亡特点： ①早期凋亡为主，晚期坏死为主 ②梗死灶中央以坏死为主，周边凋亡为主 ③ I/R引起的细胞凋亡有时比单纯缺血更严重 ④慢性、轻度缺血以凋亡为主，急性、重度缺血常常发生坏死 凋亡发生机制： 氧化应激；Fas受体上调；p53基因转录增强。 ■特点： 特定神经元进行性丧失为病理特征的疾病 常见的有阿尔茨海默病（AD）和帕金森氏病 3.神经元退行性疾病 四、细胞凋亡在疾病防治中的意义 1.诱导靶细胞凋亡：放疗、化疗、高热、高温 2.减少细胞凋亡 ：促生长因子、抗氧化剂 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 皖南医学院病理生理教研室 朱海龙 第八章 细胞凋亡异常与疾病 英国阿伯丁大学病理系 Kerr教授 1972年Kerr在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶， 就把它称作 Apoptosis。 第一节 细胞凋亡概述 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，又称程序性细胞死亡PCD（programmed cell death）。 Apoptosis定义 细胞坏死（necrosis）： 严重损伤因素（如：毒物中毒、严重缺血、缺氧、强酸、强碱、强大电流等）所致的细胞被动性死亡。 细胞凋亡与坏死的比较 坏死 凋亡 1.性质 病理性，非特异性 生理性或病理性，特异性 2.诱导因素 强烈刺激，随机发生 较弱刺激，非随机发生 3.生化特点 被动过程，无新蛋白 主动过程，有新蛋白合成， 合成，不耗能 耗能 4.形态变化 细胞肿胀，细胞结构 细胞皱缩，核固缩，细胞 全面溶解破坏 结构完整 5.DNA电泳 弥散性降解，电泳呈 DNA片段化，电泳呈梯状条 片状 带 6.炎症反应 溶酶体破裂，局部炎 溶酶体相对完整，局部无 症反应 炎症反应 7.凋亡小体 无 有 8.基因调控 无 有 细胞凋亡的过程 1.诱导期：凋亡信号启动相关信号转导 2.效应期：相关基因接受信号合成凋亡相关酶 3.降解期：凋亡相关酶降解破坏多种基因及细胞 空泡化 （胞浆脱水） 固缩 （细胞体积缩小） 出芽 (内质网扩张突起) 染色 质边集 凋亡小体 1. 形态学改变 细胞凋亡时的主要变化 1）内源性核酸内切酶（DNase）激活 2）Caspase（富含半胱氨酸的蛋白酶）激活 2. 生化改变 3）DNA的片段化断裂 典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳（呈现梯状条带） 凋亡信号 胞内信号转导 核酸内切酶激活 Caspase激活 执行凋亡 凋亡清除 第二节 细胞凋亡的调控 1.生理性凋亡信号 2）间接作用：睾丸组织与前列腺上皮细胞等 1）直接作用：糖皮质激素与淋巴细胞凋亡等 ■凋亡信号 2.病理性凋亡信号 2）死亡受体的激活：Fas配体,TNR,DR3-5配体 1）氧化应激的作用：活性氧的损伤 3）线粒体结构和功能的改变 线粒体通透性转换孔 (permeability transition pore，PTP) ■正常情况关闭 ■开放后可导致ΔΨm下降而诱发凋亡 ■细胞凋亡的信号转导 1.死亡受体介导的凋亡通路 1）死亡配体：属于TNF超家族，如TNF-α、Fas配体。 2）死亡受体：可与相应配体结合，传递细胞凋亡信 号，如TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等。 FasL FADD Pro-caspase-8 Caspase-8 Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡 生长因子、信号、Fas抗体 FAS FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）； DED （death effector domain）。 DED DD 【死亡受体通路】 △?m↓ → 膜通透性↑→ 线粒体肿胀 2．线粒体途径 氧化 应激 损伤 ，钙 稳态 失衡 + Pro-caspase-9 Caspase-9 dATP Apaf-1 + Apaf-1活化 CARD AIF SMAC/DIABLO 阻断凋亡抑制蛋白 凋亡 PTP开放 Cyto