花生四烯酸代谢物及其作用-1.ppt

花生四烯酸代谢、代谢物及其作用 膜磷脂 PLA2 自体活性物质(autacoids) 花生四烯酸(arachidonic acid，AA，二十碳四烯酸) 二十碳酸类化合物(eicosanoids) 血小板活化因子(PAF) 环氧酶 前列腺素类(prostaglandins, PGs) 血栓素类(thromboxanes, TXs) 5-脂氧酶 白三烯类(leukotrienes, LTs) 12-脂氧酶 12-过氧化羟基花生四烯酸(12-HPETE) 脂氧素类(lipoxins, LXs) 15-脂氧酶 羟基环氧素类(hepoxilins, HXs) 游离花生四烯酸的量很少，绝大多数结合在细胞膜磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)的甘油第2位碳上，需要时经酶水解而释放出来 花生四烯酸在体内可转变成各种代谢产物，大多数具有很强的生理作用，而且作用广泛，是细胞调节的重要物质 参与炎症反应、疼痛、发热 免疫系统的调控 调节血压，诱发血液凝固 生殖系统、呼吸系统、胃肠道、心血管系统 肾功能 第1节 前列腺素 一、前列腺素的化学 花生四烯酸通过环氧酶途径，生成不稳定的环内过氧化物PGG2 和PGH2，然后在多种酶的作用下，生成两类化合物： 前列腺素类，为前列烷酸(prostanoic acid)的衍生物，如PGD2、PGE2 血栓素类，为血栓烷酸(thrombanoic acid)的衍生物，如TXA2 均属于二十碳酸代谢产物，统称为前列腺素类化合物，或二十碳酸类化合物 (一) 前列腺素的化学结构和分类 前列腺素是一族含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，天然的PG为前列烷酸(前列腺酸)的衍生物 前列烷酸以二十碳酸为基本骨架，由1个五碳环(环戊烷)和2条侧链组成，其中1条侧链末端为羧基 根据环上取代基和双键位置的不同，可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等九类；每类又根据侧链上双键的多少分为3种，如PGE1、PGE2及PGE3，右下角的数字代表侧链上的双键数；PGF第9位碳上的羟基有立体异构体，又分为PGF?和PGF?两类 PGG2和PGH2是前列腺素合成的中间产物，C9、C11之间有过氧化桥，称为内过氧化物 PGI2有双环(环戊烷及含氧的五原子环)，称前列环素 TXA2分子中无前列烷酸的基本骨架 (二) 前列腺素的生物合成和分布 各组织的细胞膜磷脂 在各种刺激物对膜的作用下(如血小板膜可被胶原、ADP、凝血酶、去甲肾上腺素等刺激，其它细胞膜可被缓激肽、血管紧张素、组胺等刺激)，激活磷脂酶C (PKC)，促进磷脂酰肌醇(PI)代谢，生成磷脂酸(PA) 在Ca2+的协同作用下，激活磷脂酶A2 (phospholipase A2，PLA2)，使AA游离出来 AA一旦从细胞膜磷脂释放后，立即被代谢 AA在前列腺素内过氧化物合成酶的作用下，形成过氧化中间体PGG2 在过氧化物酶作用下，使过氧化羟基还原成羟基化合物PGH2 然后在各种特异性前列腺素合成酶的催化下，产生各种前列腺素 在血小板与巨噬细胞内有血栓烷合成酶(为细胞色素P450样血色素硫醇蛋白)，可催化PGH2转变成血栓烷A2 (TXA2) 在血管内皮细胞与平滑肌细胞中有前列环素合成酶(为结合于膜的细胞色素P450样酶)，可催化PGH2转变成前列环素(PGI2) 20余种前列腺素已从不同组织分离得到 内过氧化物酶为膜结合的血色素蛋白，哺乳类动物细胞(除红细胞和淋巴细胞外)均有此酶 内过氧化物酶有两种催化活性，即环加氧酶(cycloxygenase，COX)与过氧化物酶活性 环加氧酶(cyclooxygenase)有两种同工酶 COX-1和COX-2 COX-1为结构型，存在于大多数细胞内，如血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌、肾功能等的调节，在体内以COX-1为主 COX-2为诱导型，在正常情况下并不存在，仅在各种化学、物理性损伤和生物因子(细胞因子、生长因子、内毒素等)刺激下，PLA2激活，水解细胞膜磷脂，生成AA，进而经COX-2催化加氧生成PGs 阿司匹林与吲哚美辛(消炎痛)对COX-1的抑制作用大大强于COX-2 氟比洛芬对COX-1的抑制作用则稍强于对COX-2的抑制作用 塞来昔布对COX-2的抑制作用大大强于COX-1 罗非昔布和尼美舒利是高度选择性的COX-2抑制剂 非选择性COX抑制剂在解热镇痛抗炎时因抑制了COX-1而有明显副作用 选择性COX-2抑制剂有很好的解热镇痛抗炎作用而不良反应减轻 PGs广泛存在于哺乳动物的所有体液和组织液中，发挥多种生理效