网状组织发育不全1.1.重症联合免疫缺陷病.pdf

1  哈佛大学 -麻省理工学院卫生科学技术系 HST.176:细胞和分子免疫学 课程指导：Shiv Pillai 博士   免疫缺陷综合征 这堂课超出了传统意义上的免疫缺陷的范围，并将作为一个进程综述展现给大家。 尽管在过去的十年间大量的鼠淋巴细胞发育有工程缺陷，但是自然发生的人类淋巴细胞发育 失调已经（不要太惊讶！）被彻底研究清楚了。这堂课我们将主要讨论由于淋巴细胞发育的 关键基因突变产生的自然发生的人类免疫缺陷。我们将在前面几章内容的基础上学习淋巴细 胞发育遗传失调的分子机制。这里我们将讨论的基因失调被机械地分成淋巴细胞发育疾病和 包括异常淋巴细胞活化的免疫恶液质。对大多数同学来说，发育和活化的过程之间有相当一 部分的重叠是显而易见的。例如，Rag-1或Rag-2的突变，强烈抑制了抗原受体的重排，可 能导致严重的联合免疫缺陷表型，而这些相同基因的其他突变则允许部分的V(D)J重组酶活 动，并导致明显的Ommen’s综合征的临床表现。 淋巴细胞发育的失常 在致病基因发现之前，有一些特异性免疫缺陷病的失常经常是放在一起考虑的，而在过 去十年中，这之中的许多疾病的机理已经被人们所认识和发现。临床上，患有免疫缺陷病的 儿童常伴有反复发作的感染。在肺炎链球菌和流行性感冒嗜血杆菌等细菌导致的反复发作的 化脓性感染中，通常可见B细胞发育或功能的失常。在T细胞的发育或功能失常的疾病中， 卡氏肺孢菌类的机会致病菌常是各种临床症状出现的原因，也可能是因为分枝杆菌等胞内病 原体或病毒大量增殖所致。 影响多个世系的遗传免疫缺陷病通常被分成两个亚类，即“重症联合”和“联合”免疫 缺陷病（表1）。为了简单起见，我们保留这样一种分类，但是“重症联合”和“联合”免 疫缺陷病之间的区别是建立在临床基础上的，而不是机械的考虑。 重症联合免疫缺陷 重症联合免疫缺陷 (SCID)一般是指那些在生命的早期就具有致命性的疾病。他们也是一系 列基因疗法应用的理想疾病，可能在未来的几十年内，这些疾病就可以被完全治愈。这些缺 陷作为一个整体，在75000个新生儿中被报道发现，可能在出生的第一年内是致死性的，而 所有形式的疾病都伴随有严重的T细胞分化障碍。表现有机会感染的婴儿，常常是因为接种 了活疫苗而无法抵御所致。 网状组织发育不全 从图表 1 中我们可以看到，其中一些疾病表现更多的是早期淋巴祖细胞发育的缺陷，而T 、 B 细胞亚群的作用相对较小。患有一种称为网状组织发育不全的 SCID 的病人，没有T 、B、 NK 和骨髓系细胞。同样的缺陷在 PU.1 基因敲除小鼠中也可以看到，且和网状组织发育不全 一样，网织红细胞和血小板的分化却未受影响。    表1 伴有淋巴细胞发育缺陷的主要免疫缺陷病 1.淋巴细胞发育缺陷 1.1.重症联合免疫缺陷病 a.全部骨髓系和淋巴样细胞的缺失（网状组织发育不全） b.全部淋巴系缺失（腺苷脱氨基缺陷） c.T和NK细胞缺失（X连锁的SCID：γc缺陷） d.T和NK细胞缺失（常染色体SCID：JAK-3缺陷） e.T和NK细胞缺失（常染色体SCID：机制未知） e.T和B细胞缺失（淋巴细胞缺乏：Rag基因缺陷） 2  哈佛大学 -麻省理工学院卫生科学技术系 HST.176:细胞和分子免疫学 课程指导：Shiv Pillai 博士   f.T和B细胞缺失（淋巴细胞缺乏：无RAG再结合缺陷） - + + g. T细胞缺失（T B NK SCID：IL-7R缺陷） 1.2联合免疫缺陷 DiGeorge综合征 嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷 ZAP-70突变 DNA连接酶I缺陷 CD3 ε缺陷 CD3 γ缺陷 HLAII类分子缺陷（CIITA、RFX5） I类分子缺陷（TA