运动障碍性疾病-1.ppt

概念 铜代谢障碍 →脑基底节变性肝功能损害 也称Wilson病(WD), Wilson(1912)首先描述 患病率0.5~3/10万, 我国较多见 临床特征: 神经系统表现: 锥体外系症状、精神症状 角膜: K-F色素环 肝硬化\肾功能损害 病因发病机制 Cu＋＋ 白蛋白 铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色 Cu＋＋ α-2球蛋白 肝细胞中 P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中 铜作为辅基参与多种生物酶合成 WD蛋白 缺陷 Cu＋＋ 肝脏 肾脏 角膜 脑 Cu＋＋ WD基因 13q14-21突变 临床症状 P 型 铜 转 运 ATP 酶 遗传: 常染色体隐性 人群杂合子频率1/100~1/200, 家族史达25%~50% P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区 WD基因位于 13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区 基因突变 功能蛋白异常 脑\肝\肾角膜铜沉积 自由基损伤 结构功能改变 P型铜↑ 病因发病机制 神经元显著减少\脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 壳核病变明显, 苍白球尾状核次之, 皮质 亦可受侵 病理 病变累及肝\脑\肾角膜等 细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏 肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变 缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积 肝 脑 角膜 缓慢发展, 可阶段性缓解\加重,亦可进展迅速 临床表现 常见于儿童期青少年期 神经系统症状体征 眼部K-F环 其他: 肾功能损害, 骨皮肤改变 肝脏硬化等肝脏损害症状 1. 神经精神症状 临床表现 尾状核\壳核受损征: 静止性或姿势性震颤\肌强直\运动迟缓\屈曲姿 势\慌张步态\构音障碍\舞蹈-手足徐动 小脑受损征：共济失调语言障碍 大脑皮层受损征: 精神异常: 痴呆, 反应迟钝, 记忆力减退, 情感 \行为\人格异常, 幻觉罕见, 可发生癫痫发作 眼部K-F环 本病特征性体征 角膜色素(Kayser-Fleischer ring, KF)环 临床表现 2. 眼部肝脏异常 肝硬化→突发性肝功能衰竭 可伴脾肿大→溶血性贫血血小板减少症 可伴食道静脉曲张→呕血 临床表现 肾功损害→肾性糖尿\蛋白尿\肾小管性酸中毒 3. 其他 皮肤色素沉着: 面部双小腿伸侧 钙\磷代谢障碍→骨质疏松\骨软骨变性 血清CP0.2g/L(正常值0.26~0.36) CP氧化酶活力0.2光密度(正常值0.2~0.532) 尿铜排泄200g/24h (正常50) 辅助检查 1. 血清铜铜蓝蛋白(CP) 是重要的诊断依据 肝功能异常或肝硬化(早期可无肝功能异常) 2. 肝肾功能 肾小管损伤→氨基酸尿症 CT: 双豆状核区低密度 辅助检查 3. 影像学检查 MRI: T1WI低信号, T2WI高信号 HD患者MRI显示豆状核异常信号 (上图)T1WI低信号, (下图)T2WI高信号 X线平片: 骨质疏松\骨关节炎 骨软化(96%) 限制性片段长度多态性分析 微卫星标记分析 半巢式PCR-酶切分析 荧光PCR 4. 基因诊断 症状前诊断可检出杂合子 辅助检查 确诊WD--符合①②③或①②④ 很可能的典型WD--符合①③④ 很可能的症状前WD--符合②③④ 可能的WD--符合4条中的2条 诊断鉴别诊断 1. 诊断 根据四条标准 ① 肝病史/肝病征＋锥体外系体征 ② 血清CP显著降低和/或肝铜增高 ③ 角膜K-F环 ④ 阳性家族史 神经系统异常应与以下鉴别: 小舞蹈病 青少年起病Huntington病 扭转痉挛 帕金森病 精神病 肝损害表现应与急性\慢性肝炎肝硬化鉴别 诊断鉴别诊断 2. 鉴别诊断 日 期 7AM 11AM 3PM 7PM 第1W 1/2 1/2 1/2 第2W 1/2 1/2 1/2 1/2 第3W 1 1/2 1/2 1/2 第4~5W 1 1 1/2 1/2 第6~7W 1 1 1 1/2 首选药物: 标准剂型美多芭(Madopar)250, 用法 空腹用药(餐前1h餐后2h),不能与牛奶同服 禁用: 狭角型青光眼、精神病 慎用: 活动性消化道溃疡 急性副作用: 恶心\呕吐\体位性低血压, 偶有心律失常 迟发合并症: 运动症状波动\异动症\精神症状 DA替代药物(L-Dopa, 复方L-Dopa) 药物治疗 治疗 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药 ①剂末效应(wearing-o