姜黄素壳聚糖微球给药系统的研究.pdfVIP

中文摘要 姜黄素 （Cur ）是一种从植物姜黄根茎中提取的多酚类化合物，具有抗炎、 抗氧化、抗增殖、抗血管生成等多种药理活性。姜黄素水溶性差，对光敏感，在 中性及碱性环境中极易降解。Ⅰ期临床研究表明人体每天服用12 g 姜黄素都是 十分安全的，但是它的生物利用度很低，主要是由于姜黄素在体内快速降解和消 除，导致较低的血药浓度。因此，提高姜黄素稳定性、溶解度及生物利用度显得 尤为重要。本文采用壳聚糖 （Cs ）为载体，以三聚磷酸钠 （TPP ）为交联剂，通 过离子交联法制备姜黄素壳聚糖微球 （Cs-MPs-Cur ），以改善其溶解性及生物利 用度。 本文建立了姜黄素体内外的分析方法，体外紫外分光光度法用于 Cs-MPs-Cur 体外溶出度的测定，体内高效液相分析方法用于其载药量、包封率、 稳定性及体内血药浓度的分析。上述方法简单，灵敏度高，专属性强，方法学验 证符合《中国药典》的规定。 采用响应面优化法优化Cs-MPs-Cur 制备工艺。在预实验的基础上得知，微 球的性质受到制备过程中醋酸浓度 （X ），药物载体比例 （X ），交联剂 TPP 1 2 浓度 （X ）的影响。因此，根据Box-Behnken 中心组合实验设计原理，采用三因 3 素三水平实验设计方法，以载药量 （Y ），包封率 （Y ），收率 （Y ），累计 1 2 3 释放量 （Y ）及突释量 （Y ）为考察指标，以得到前四项指标较高，突释量较低 4 5 的最优处方。通过考察因素和指标之间的相互作用，得到最优处方的制备工艺为： X1 为 1% （v/v ），X2 为0.83 （w/w ），X3 为0.15% （w/v）。在此工艺条件下， 五项指标理论值分别为62.92%，95.41%，66.20%，83.60%，18.45%，且与实测 值之间相关性好，偏差均小于5%。 最优处方进行扫描电镜及粒径分布考察，表明Cs-MPs-Cur 表面略粗糙，但 形貌基本规整，呈球形，粒径分布较窄，平均粒径为10.68 μm。X-射线衍射及红 外光谱的测定表明药物在微球中结晶峰减少，但是药物和载体之间没有新化学键 的形成。微球稳定性实验表明，Cs-MPs-Cur 具有很好的光照、温度及湿度稳定 性。体内药代动力学研究表明，与Cur 原料药相比，微球制剂的C max 提高了9 倍，血药浓度- 时间曲线下面积 （AUC 0-t ）提高15.44 倍。因此，Cur 制成微球制 剂后生物利用度有明显提高。 综上所述，该制备工艺简便易得，响应面优化所得最优处方能够明显提高水 不溶性药物姜黄素的溶出度和生物利用度，是一种具有应用前景和研究价值的给 药系统。 关键词： 姜黄素；壳聚糖；微球；响应面优化法；生物利用度 ABSTRACT Curcumin, a polyphenolic compound derived from dietary spice turmeric, possesses diverse pharmacologic effects including anti-inflammatory, antioxidant, antiproliferative and antiangiogenic activities. However, its limited aqueous solubility and degradation at alkaline pH restricts its bioavailability. Phase I clinical trials have shown that curcumin is safe even at high doses (12 g / day) in humans but exhibit poor bioavailability. Major reasons