激素作用的分子机理.pptVIP

激素作用分子机理的最新进展 概念的延伸和扩展 经典激素：特定组织(腺体)－化学活性物质－血循环－靶器官或组织－生物学作用 付激素：局部作用，分布极其广泛 内分泌－旁分泌－自分泌 激素新定义：化学的、非营养性的，微量(umol)细胞间信使物质 激素的新定义 非营养型的nmol或更低浓度就能起作用的细胞间化学信使 包括内分泌激素、生长因子、细胞因子神经递质 可以通过内分泌、旁分泌、自分泌形式起作用 亲水性和嫌水性激素的比较 特点 嫌水性(Hgdrophobic) 亲水性(Hgdrophilic) 举例 类固醇和甲状腺激素 肽类或儿茶酚胺 合成后贮存 通常 不常，除小肽 半寿期 长(hs or days) 短(min) 受体 细胞质或核 质膜 作用机制 直接 间接(第二信使) 膜受体按结构分类及其相应配体 单跨膜片段膜受体：生长因子、细胞因子、少数肽类激素受体、受体具有内在酶活性或酶偶联 四跨膜片段膜受体：神经递质类、配件门控离子通道 七跨膜片段膜受体：肽类激素、神经递质等G蛋白偶联受体 单跨膜片段受体的信号转导 分类： 酪氨酸激酶型受体 酪氨酸激酶偶联受体 丝 / 苏氨酸激酶型受体 鸟苷酸环化酶型受体 不同类受体其信号转导机制亦各异 具酪氨酸激酶活性的： 最简单，单一穿膜螺旋结构 激素结合位点 氨基端-细胞外区 糖基化位点 含酪氨酸激酶活性 羧基端-细胞内区 磷酸化位点 酪氨酸激酶型受体的信号转导 如生长因子类受体 基本途径： H-R结合 ↓ 受体形成二聚体(活化) ↓ 受体自身磷酸化 ↓ 磷酸化受体或其底物的Tyr-P与某些胞内信号分子的SH2(Src homology2)区相互作用，调控这些分子功能，活化受体，激活Ras信号转导途径： (ras原癌基因，编码蛋白P21(21K)， 能与GTP结合，具GTP酶活性，属G蛋白) 活化受体 ↓ GDP-RAS(无活性)－－→GTP-RAS ↓ 激活Raf(二聚体) ↓ 使MAPK / ERK (MEK)磷酸化(激活) ↓ 使一系列转录因子(P90rsk C. myc和EIK等磷酸化) ↓ 调节基因转录 酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导途径： 如某些细胞因子和肽类激素(如GH、PRC) JAK-STAT信号途径： H-Rc与JAK (Janus Kinase相偶联)结合 ↓ 使JAK分子磷酸化使受体活化，活化受体通过其Tyr-P与STAT分子的SH2域相互作用形成二聚体 ↓ 与靶基因上游的反向重复序列TTCCNGGAA结合 ↓ 特定基因表达 可形成离子通道的受体： 钠离子通道：肌肉、神经的烟酸乙酰胆碱受体 氯离子通道：γ-氨基丁酸和甘氨酸的受体 结构复杂，4－5亚基组成 G蛋白的分类： 大G蛋白(αβγ) Gs：激活Ac Gi：抑制Ac Gq：激活PLCβ G12 小G蛋白： EF-Tu：延长因子 Ras：信号转导 Ran：核转运 Rac / Rho细胞骨架装配和有丝分裂 Rab：囊泡运输 腺苷酸环化酶 150 KDa膜蛋白 活性受G蛋白调节 Ca++钙调素(Calmodulin)的影响 影响腺苷酸环化酶活性C-AMP水平的激素 刺激 促激素(LH、HCG、FSH、ACTH、TSH、下丘脑释放激素) MSH β-肾上腺素能协同剂 glucagon Vasopressin(肾中) PTH Calcitonin，某些前列腺素 (例如PGE1) C-AMP通路的各种信号输出过程 H8R8 → G8 H8R8 → G8 蛋白激酶分类和转化 组成： 异四聚体R2C2： 两个催化亚单位(C) 两个调节亚单位(R) 活性形式：PKA-C 蛋白激酶 C-AMP依赖的(PKA)：不同亚基形成的四聚体(R2C2) C-GMP依赖的(PKG)：两个相同的亚基(76 K) 两者都需Mg ++