线粒体-药学细胞学.pptVIP

独特的抗肿瘤作用机制 二、线粒体与疾病诊断 （一）线粒体与肿瘤 肿瘤细胞常伴线粒体数目与嵴数量减少。 （二）线粒体对代谢变化的反应 细胞代谢受干扰时，线粒体表现肿胀和结构改变。 （三）线粒体对射线和微波照射的反应 表现为亚微结构异常。 第四节、线粒体的半自主性 (1)有mtDNA (约16569bp，环状、裸露) 可独立进行复制、转录、翻译,有其自已的遗传特点 (2)有自已特殊的蛋白质合成系统(mtDNA, 线粒体核糖体, 线粒体tRNA等) (3)其核糖体结构、蛋白质合成起始过程及对药物的敏感性都与细菌相似、不同于核 (4)有其特殊的物质转运系统,不与细胞质交换DNA和RNA,不输出蛋白质 1.自主性表现 (1)mtDNA 信息量少，只能合成5%的内膜蛋白。 mtDNA编码： 2种rRNA（构成线粒体核糖体） 22种tRNA（线粒体转运 RNA） 13种多肽（只形成呼吸酶复合体的6个亚单位） (2)其蛋白合成系统中的DNA聚合酶，RNA聚合酶，核糖体蛋白质、氨基酸活化酶等仍由核基因编码。 2. 自主性的限制 第四节 线粒体与药物开发 一、肿瘤细胞凋亡诱导剂 随着线粒体调控细胞凋亡的发现，开始寻找一些可以通过线粒体而改变肿瘤细胞的生长活性甚至诱导肿瘤细胞凋亡达到治疗肿瘤的药物，如：紫杉醇、白桦脂酸、氯尼达明等。 紫杉醇 现代天然药物研究开发的典范 英文名：Paclitaxel, Taxol? 分子式：C47H51NO4 二萜类化合物 紫杉醇可破坏肿瘤细胞线粒体的超微结构，引起其跨膜电位的降低，从而诱导乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等肿瘤细胞的凋亡，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期，直至死亡，进而起到抗癌作用。 紫杉醇的应用 紫杉醇是过去数十年里最好的天然抗肿瘤药物之一， 由于其独特的作用机制使之成为继环磷酰胺、阿霉素、顺铂后又一重要的抗肿瘤药物。 它具有独特抗癌活性，作为晚期卵巢癌的治疗药，至今已在40多个国家获准上市，是目前治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药。 市场需求 国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤） 国际紫杉醇销售额（亿美元） 进口：紫杉醇注射液(百时美-US) 30mg/ml 1329.93元 平均每个病人费用约88000元 国产：紫杉醇注射液(京双鹭) 30mg/ml 163.87元 平均每个名人费用约10000元 二、新型线粒体靶向抗肿瘤药物 电子移位亲脂性阳离子（DLC） 线粒体是半自主性的细胞器。它提供了细胞所需能量，调节细胞Ca2＋的动态平衡，维持细胞的电势平衡作用，参与细胞凋亡过程及衰老等多种病理生理的代谢过程。线粒体是有效地治疗癌症和其它疾病的作用靶点。 电子移位亲脂性阳离子（DLC）是一类具有亲油和亲水双亲性阳离子化合物。它能够在线粒体跨膜电位的推动下，聚集于细胞线粒体部位。 由于肿瘤细胞的线粒体膜电位高于正常细胞，可提供推动力使DLC在肿瘤细胞线粒体内选择性地积聚，而DLC在高浓度下将表现出线粒体毒性，导致肿瘤细胞死亡。 电子移位亲脂性阳离子具备亲油、亲水和带有正电荷的特性，在结构上有两点共同之处：（1）由一个亲水的带电中心与一个疏水的核心连接而成；（2）其π 电子云的密度扩展至3 个原子，而不是局限于杂原子和邻近碳原子间的核间区域，这种电子的移位，使分子带上正电荷。 DLC带正电荷的原因 肿瘤细胞线粒体膜电位高于正常细胞的原因 线粒体生产ATP 的主要机理是靠线粒体不断地从内膜泵出质子（H+、Na+、K+等）。质子通过线粒体膜的正向推动力产生ATP，从而产生了化学梯度（外侧呈酸性，内侧呈碱性）、电势梯度（外侧带正电荷，内侧带负荷），导致线粒体的电势差（内膜与外膜的电位差ΔΨm）。 由于癌细胞的分生能力比正常细胞强，需要细胞提供更多能量来满足细胞的生长，所以肿瘤细胞的电势梯度（即线粒体膜电位ΔΨm）远远高于正常上皮细胞。 科学家观察了200 多种细胞系，包括腺癌、黑色素瘤、转移癌、鳞状上皮癌和正常上皮细胞，肿瘤细胞ΔΨm 高于正常上皮细胞，只有2%的细胞不遵循这一规律。 研究还发现：一些肿瘤细胞的细胞膜电位也高于正常上皮细胞，为DLC 在细胞质的预先积聚提供推动力，进一步促进其在线粒体基质内的积聚。 DLC 类分子穿过细胞膜和线粒体膜的疏水屏障，并在膜电位的推动下，积聚于线粒体基质内。根据线粒体膜电位