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离子通道病与药物治疗 天津医科大学药理学教研室 娄建石 目的及要求： 1. 了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关 系等。 2.?熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。 3. 掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原 理以及临床应用。 课程内容： 1. 离子通道的基本情况； 2. 离子通道病的基本情况； 3. 钠离子通道病； 4. 钾离子通道病； 5. 钙离子通道病； 6. 氯离子通道病； 7. 离子通道病基因检测 8. 作用于各离子通道的治疗药物。 1.离子通道的基本情况 离子通道（Ionic Channel）离子通道是主管离子进出细胞的一种蛋白质，广泛分布于可兴奋性与非可兴奋性细胞膜上。 特征 选择性和门控。各离子顺浓度梯度通过各自离子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。 功能 能产生和传导电信号。 离子通道的基本结构 离子通道的基本结构 离子通道蛋白是多亚基构成的复合体。构成孔道的是α亚基，它在膜上形成４个跨膜区，每区由６个呈α螺旋形式的跨膜肽段Ｓ1 ─Ｓ6 ，其间由肽链连接。Ｓ5 ─Ｓ6 的肽链贯穿于膜内构成亲水性选择性离子通道，称孔道区（ pore region），简称Ｐ区，是药物影响的重要部位。Ｓ4 含有一些带正电荷的氨基酸残基，可随膜电位变化而在膜内移动，称为电压感受器（voltage sensor）。不同的通道结构稍有不同。 离子通道的分类 按照出入的离子分类 Na＋通道 K＋通道 Ca2＋通道 Cl－通道 离子通道与动作电位的关系 按照门控机制分类 电压门控离子通道（Voltage-gated Ionic Channels）又称电压依赖性离子通道（Voltage-dependent Ionic Channels）其开关由膜电位决定（电压依赖）并与电位变化时间有关（时间依赖）。后者在维持可兴奋细胞动作电位方面起着相当重要的作用。 化学门控离子通道（Chemically-gated Ionic Channels）又称配体门控离子通道（Ligand-gated Ion Channels），其开关由相应配体（如神经递质、激素、自体活性物质、药物等）控制。 机械门控离子通道（Mechanically-gated Ionic Channels）其开关由机械刺激引起通道开放。如触觉和听觉感受器。 其他门控离子通道 如容积敏感性钾通道在细胞肿胀时开放；H+门控性阳离子通道与酸中毒有关；肽类门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。 非门控离子通道 始终处于开放状态，不受外界信号刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。 化学门控和电压门控离子通道示意图 2.离子通道病 离子通道病（Ionic Channelpathies）是离子通道结构缺陷所引起的疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物质时，导致细胞激活、失活功能异常、机体生理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官。 1990年美国Fontaine等首次报道高钾性周期性麻痹是因钠通道α亚基基因突变所致，研究结果刊登在当年的《科学》上，从而揭开了离子通道病研究序幕。 先天因素：随着分子生物学技术的发展，近年来大量研究表明细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道的分子结构异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。 1995年Schott等在法国一家族中发现一些特殊类型的长QT综合征病例，该家族成员中先后有2人发生心脏猝死，存活的56人中，有21人受累。随后出生的8人，其中4人携带该基因，第4代未出生者经宫内诊断，发现均有窦房结功能异常。后来发现是细胞内锚蛋白异常所致。 锚蛋白：是细胞骨架锚蛋白（简称锚蛋白，Ankyrin），具有细胞万能适配器的美称，广泛的存在于细胞内，不同种属的锚蛋白具有高度同源性，表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。 脊椎动物的锚蛋白分3类，即锚蛋白-R、锚蛋白-B及锚蛋白-G，它们分别由不同的基因编码，基因亦位于不同的染色体，其中锚蛋白-R在神经元及横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白-B和锚蛋白-G在绝大多数细胞表达。 由于30％-45％的遗传性心律失常未找到病因，说明还有许多致病基因尚不为人所知。锚蛋白基因突变的发现可导致遗传性心律失常，使人们第一次关注离子通道以外的领域，拓宽了人们的思路，为心律失常的研究提供了一套新的思维模式。 疾病因素：同时某些疾病又可引起离子通道功能的继发性改变。如高龄、心脏疾病、电解质紊乱（尤其是低钙血症和低镁血症）、肾脏或者肝脏功能衰竭、心动过缓或者长间歇等。 药物因素：在过去的20多年中多达23种易引起通道功能改变。抗心律失常药奎尼丁、双异丙吡