天然免疫系统的受体——马静.pptVIP

天然免疫系统的受体概述 ——TLRs、 NLRs 汇 报 人：马 静 指导教师：宋铭忻 教授 目 录 前言 Toll样受体 前 言 天然免疫系统存在于所有多细胞动物中,是机体最古老的抗感染机制之一。先天免疫在病原体入侵后能迅速被激活,形成了防御病原体入侵的第一道防线。先天免疫系统是通过特殊的模式识别受体(pattern-recognition receptors, PRRs)感知病原体关联的分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)来识别入侵的病原体，从而区分病原微生物与机体自身。宿主的PRRs感知病原体的PAMPs后,迅速激活一系列信号转导通路,启动宿主的防御反应,引起炎症和对感染的抵抗。 哺乳动物主要具有两类PRR：一类是膜结合受体,如Toll样受体(Toll like recep-tors,TLRs),另一类是细胞内的模式识别受体,包括具有核苷酸结合寡聚域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)的NOD样受体(NLR)和具有螺旋酶结构域的抗病毒蛋白RIG-1和MDA5。 TLR和NOD受体 ，是信号转导受体，它们具有完整的传递从识别病原体信号到引起特定的下游效应信号的能力。 Toll样受体 一、引言 Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。 TLR是先天免疫模式识别的主要受体，通过识别病原相关模式分子，激活固有免疫系统，同时作为预警信号，向抗原递呈细胞发出警报，启动固有免疫。因此，对TLR研究是深入认识固有免疫的关键环节和重要基础。 二、TLRs的发现与结构 发现 1988年Hashimoto等在研究果蝇胚胎发育过程中，发现有一个基因(dToll)决定着果蝇的背腹侧分化，其编码的一种Ｉ型跨膜受体蛋白称为Toll蛋白。 1996年，Lemaitre等发现，dToll不仅在胚胎发育中起重要作用，还参与成蝇抗真菌感染的信号转导，说明Toll蛋白在抗真菌、细菌等病原感染中的重要意义，同时也引起人们对人类Toll受体研究的兴趣。 1997年Janewary和Medzzhitor等，在人体的某些细胞上有一种蛋白，它的结构与果蝇TOLL蛋白同源，遂称为TOLL样蛋白。研究证明，人体内发现的TOLL样蛋白是一种受体，因此又称为TOLL样受体(TLR)。 结构 三、Toll样受体的分类与分布 目前，在哺乳动物及人类中已经发现的人TIRs家族成员有11个。其中了解比较清楚的有TIR2，TIR4，TIR5和TIR9。 物种分布 虽然TLR首次发现于果蝇，但其广泛分布于其他物种，从低等的植物如烟草、低等动物小鼠、大鼠、仓鼠到高等动物人类都发现有TLR的存在，由此人们推测TLR与物种生物进化密切相关。 组织分布 研究发现TLR1分布较其他TLR更为广泛，TLRs可分布于肠粘膜、脾、淋巴结、骨髓和外周血白细胞心脏，脑、肌肉、胎盘和胰腺都有分布。 细胞分布 TLRs分布的细胞多达20余种，Muzio M 等对TLR1-TLR5表达于人类白细胞的研究中发现：TLR1能在所有细胞包括单核细胞、多形核细胞、Ｔ、Ｂ淋巴细胞、ＮＫ细胞中表达；TLR2、TLR4、TLR5主要表达在髓源性细胞，即表达于除T、B、NK细胞外的免疫细胞；TLR3只特异性表达在树突状细胞(dendritic cells，DC)。 四、几种重要的Toll样受体及其功能 TLR2  TLR2可激活细胞内信号传导机制，从而在抗分支杆菌、螺旋体、支原体和酵母菌感染中发挥重要作用。 值得注意的是：TLR2只有与TLR6或TLR1形成异物二聚体，才能对上述物质发生免疫应答，产生细胞因子。 最近发现，TLR2参与了对物理、化学及缺血等非感染因素所致细胞坏死的识别与炎症反应，说明TLR2在非感染性组织损伤以及组织修复的过程中发挥重要作用。此发现为阐明天然免疫参与识别自身正常组织与非正常组织，及非感染性组织损伤修复的分子基础提供了重要依据。 TLR4 TLR4是第一个发现的哺乳动物Toll样受体，也是目前研究较多的一个分子。TLR4在非特异性免疫中可广泛识别配体，既可针对入侵的病原体，也可识别改变的自身成分，充分显示了TLR4在识别危险信号并诱发免疫反应中的重要性。 TLR4主要识别革兰阴性细菌细胞壁成分脂多糖( lipopolysaccharide,LPS