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手性药物 组员:杨志向 黄艺顺 姚刚 黄伟斌 杨杰 手性药物的发展 手性也称不对称性，它是自然界的基本 属性之一。比较左手和右手，这种实物不能 与镜影不能完全重合的性质就是手性。作为 自然界的基本属性之一，手性不仅存在于宏 观世界中，同样存在于微观世界的分子中 手性也是生命过程的基本特征，是生命 的基本属性之一。作为生命活动重要基础 物质的蛋白质、多糖、核酸均具有手性。 但这些物质在生物体内都是以单一构型存 在的，这种现象叫做手性优择。 手性药物是指由具有药理活性的手性化 合物组成的药物。由于手性优则择现象使 的作为生命活动重要基础的生物大分子具 有手性，也使酶只队特定手性的底物进行 催化反应，受体仅与特定小分子结合，因 而在许多情况下，手性药物的一对映体与 生物大分子的作用具有不同的选择性，在 生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速 率及毒性等存在显著的差异。 一对对映体的性质可能不同 “反应停”的悲剧 外消旋的反应停（thalidomide ）曾是有效 的镇静剂和止吐药，尤其适合妊娠反应。 不幸的是，它很快就被发现是极强的致畸 剂，使全世界诞生了大约1.2万名畸形儿。 进一步的研究表明它的致畸作用是由 （S ）-异构体所引起的。从这一事件可以 看出使用对映纯的手性药物是多么重要。 手性药物受到重视 1992年，美国食品与药物管理局（FDA）发 布了手性药物的指导原则，要求所有在美国 上市消旋体药物均要说明其中所含对映体各 自的药理作用、毒性和临床效果。1997年1 月，FDA又发布了鼓励手性药物发展的另一 条行政指令，鼓励对于早期批准上市的外消 旋体药物用相应的单一异构体替代，对于这 类新上市的手性药物将提供5年专卖权。而欧 盟和日本也制定了关于手性药物销售的相关 准则。手性药物也得到了长足的发展。 2001年度诺贝尔化学奖授予美国科学家威 廉·诺尔斯、日本科学家野依良治和美国科 学家巴里·夏普雷斯，以表彰他们在不对称 合成方面所取得的成绩。他们用不对称合 成的方法分开左旋和右旋体，再把有效的 对映体作为新的药物。 手性和药效的联系 手性和药效并无直接或必然的关系， 总体说来,它们之间的关系存在以下 几种情况： 1 对映体无药理活性或药理活性很低 如氯苯那敏（扑尔敏chlorpheniramine ）， 对中枢抑制作用较轻，抗胆碱作用用亦较弱， 是最常用的抗组胺药。其左旋体比右旋体强 100倍，为β2- 肾上腺素受体激动药。 芬氟拉明（fenfluramine ）是食欲抑制药. 作为减肥药物，它的药理活性主要由S- （+） 异构体产生。而R- （- ）异构体无活性。 2 对映体药理活性相等或相似 左旋普萘洛尔(Propranolol),左旋体和右旋体 都具有杀灭精子的作用。其对映体均可作为 避孕药。 抗凝血药华法林（Warfarin ）以外消旋体药， 研究发现其S-(-)异构体的抗凝血作用比R-(+) 体强2~5倍，但S-(-)异构体在体内消除率亦 比R-(+)体大2~5倍，所以，实际抗凝血效力 相似。 3光学异构体药理活性不同 丙氧芬（Propoxyphene）的右旋体（2S.3R ）为 镇痛药，但左旋体（2R.3S ）具有镇咳作用，现 在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。 索他洛尔（Sotalol ）作为β-受体阻滞剂，实际上 仅R-(-)异构体具此作用，S-(+)异构体则是很具有 前途的抗心率失常药，仅在高剂量时，才显示β− 阻滞作用，但R-异构体可使S-异构体清除率下降， 治疗心率失常给予消旋体时，其剂量应减少。 4 以外消旋体给药有利的光学异构体 多巴酚丁胺（Dobutamine）的左旋体为α-受体激动 剂，对β-受体激动作用较轻微，而右旋体为β-受体 激动剂，对α−受体激动作用较轻微。因此，消旋体 给