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多囊卵巢综合征病因学的研究进展 多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女常见的一种内分泌代谢异常性疾病,以慢性无排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样改变为主要特征。国外文献报道的群体中患病率为5%~%。PCOS常见的临床表现有不孕、多毛、肥胖及月经紊乱等,其远期并发症包括2型糖尿病、高m压、心血管疾病等,严重威胁女性的健康和生命质量c自I935年和Leven首次描述PCOS以来,研究者一直致力于PCOS相关的临床和基础研究,但目前确切的发病利1制尚未完全阐明。以往关于PCOS病因的综述多从胰岛素抵抗、高雄激素血症等病理生理机制的角度进行阐述,但现代医学更强调以生物-心理-社会的医学模式理解和认识疾病,故现就遗传、环境、社会心理囚素和炎症等在PCOS发生、发展中的作用进行综述。 ―、PCOS与遗传因素 Azziz等推测,PCOS很可能起源于石器时代,是亏原始基因相关的一种古老疾病,于新石器时代传递并维持了10000年以上。 A等进一步推测,不同种族的PCⅡ致病基因及其多态性很可能具有一定相似庋,这为未来PCOS在不同地区和种族之问的遗传学研究提供了新思路。国内外研究表明,PCOS发病有家族聚集性,患者一级亲属发生PCOs的风险明显高于正常人群。Norman等∶对家系进行分析,结果提示,PCOS呈常染色体显性遗传或Ⅹ染色体连锁显性遗传,但却不完全遵循孟德尔遗传定律,而且单卵双胎姐妹同时患病的比例并不是100%,这提示PCOS并不只由遗传因素引起,很叮能多种因素相互作用参与了PCOS的发生、发展。 1.PCOS与单核苷酸多态性:通过检测单核苷酸多态性(SNP)与PCOS连锁遗传,即检测存在于个体间基冈序列的遗传密码子中单个碱基的改变在基因组中的位置,就可能确定一些PCOS易感基因的位置。日前已有100多个易感基囚被评估,主要涉及甾体激素合成、能景调节、胰岛素分泌及代谢平衡4个方面,也涉及慢性炎症过程ⅡJ:(1)甾体激素合成及调节基囚,如胆固醇侧链裂解酶(CYP)11A、17α-羟化酶(CYP17)、性激素结合球蛋白(SHBG)、雄激素受体(AR)、21羟化酶(CYPz1)、芳吞化酶(CYP19);(2)胰岛素合成及调节基因,如胰岛素基囚、胰岛素受体(INSR)微卫星D19泓、1NSR底物(IRs)基因1和2、胰岛素样生长因子(F)2;(3)促性腺激素合成及调节基囚,如黄体生成素(LH)β亚单位与LH受体(IⅡR),卵泡刺激素(FSH)β亚单位及其受体,滤泡结合蛋白;(4)慢性炎症囚子相关基因,如肿瘤坏死因子α(TNα)、白细胞介素屹(6);(5)其他,如钙激活酶,过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR),脂联素等。 目前,以SNP为基础进行PCOs易感基因的研究很广泛,也发现了一些与PCOS发生的联系较为紧密的候选基因,但尚未明确致病基。分析可能原因如下:一方面,实际研究中缺乏大规模、大样本量的前瞻性连锁分析;另一方面,由于PC0S诊断标准不一致使得疾病表型存在争议,遗传分析越复杂,得出不同甚至相反结论的可能性越大;另外,以SNP为基础对候选基因的选择依赖于先前的认识,日前研究的还只是基因组的小部分。所以,未来关丁PCOS的遗传学研究将更注重于表观遗传学、单倍体图谱和全基因组关联分析(GWAS)的应用,保证研究结果更为全面可靠。 2PCOs写表观遗传学:表观遗传学主要研究在基因的核苷酸序列不改变的情况下,通过在表达水平发牛可逆性修饰,并以特定的形式遗传给子代的遗传学分支学科。Zhu等以PCOs大鼠为研究对象,检测其LHR、lNSR、AR基因的甲基化状态,结果表明,LHR和AR基因甲基化程度在PCOS组和对照组中无明显差异,而PCOs组INSR基因甲基化程度明显高于对照组,提示,INsR基因异常甲基化很可能是胰岛素抵抗在PCOs发生、发展中的重要机制。Ⅹu等对⒛例PCOS患者和⒛例健康匹配对照者的外周血样本进行分析,检测总DNA甲基化比例,结果发现,PCOS组勹刈照组总DNA甲基化比例比较,差异无统计学意义(分别为67%、71%,P=0)。该结果可能与研究的样本量偏小或者未采取具有特异性位点的甲基化分析,削弱了对比的差异性有关。S等的研究发现,X染色体AR基因外显子具有一定的CΛG重复序列,其重复较少的等位基因表达的AR的敏感度更高。 基于国内、外的研究基础,Ll和Huang提出假设,PCOS源于胚胎时期宫内高水平雄激素的刺激,继而引起生殖系统在表观遗传学水平发生重新编程,最终导致出生后PCOS表型的发生。表观遗传学能够从一定程度上较好地解释环境因素对PCOS遗传的影响,但在该领域有关DNA甲基化、基因组印迹、Ⅹ染色体失活等与PCOS相关性的报道并不多,还有待进一步深人研究。 3.PCOS与GWAS:GWAS是应用人类基因组中数以百万计的SNP