ClickChemistry在一些氨基酸甾体和山楂酸衍生物合成中的应用.docVIP

“Click Chemistry”在一些氨基酸、甾体和山楂酸衍生物合成中的应用 【摘要】： 1、通过L-保护丝氨酸3-位羟基的叠氮基取代,成功地获得了系列3-位叠氮基修饰的保护L-丝氨酸衍生物；并从L-丝氨酸出发,经氨基保护、炔丙醚化、羧基保护,顺利合成了系列含3-位O-炔基的L-保护丝氨酸衍生物。2、利用”Click”反应,以3-位叠氮化和炔基化修饰的L-保护丝氨酸为原料成功地高效合成了十种三氮唑环交联的L-氨基酸衍生物24-33。这些交联L-氨基酸衍生物有可能作为潜在的蛋白质交联剂和金属核素标记配体。3、以保护赖氨酸为原料利用ImSO2N3试剂以70%的收率获得了化合物15；并分别从L-酪氨酸和对硝基苯丙氨酸出发,成功合成了叠氮基和端基炔修饰的保护苯丙氨酸。这些工作为后续的荧光氨基酸的合成提供了基础。1、通过对anthracene、fluorescein、benzothiadiazole、dansyl、NBD和coumarin等荧光团进行叠氮化或炔基化修饰,然后与含有叠氮基或端基炔的保护氨基酸发生“Click”反应,成功合成了10种对称双取代(47、53-54、65-66、70-72、74-75)和16种单取代的(56-58、76-79、84-87、90、93-94、100-101)荧光氨基酸衍生物；采用分步‘Click”反应的策略,通过对”Click”反应条件的优化,成功获得了非对称的荧光氨基酸衍生物69、73。2、研究了56、76-79、84、92等化合物的稳定态荧光性质,结果表明：除荧光黄衍生物外,新合成的荧光氨基酸衍生物的荧光性质都与其原始发光团类似,都拥有较大的Stokes位移和高的量子产率；所有荧光氨基酸衍生物的荧光发射情况都受溶剂极性的影响,其中化合物56、84、92,特别是水溶性化合物77随溶剂极性增加有明显的红移趋势；特别有价值的是,所有新型荧光氨基酸衍生物的发射波长都在可见光区域。3、考察了部分化合物的荧光寿命,发现苯并噻二唑取代的氨基酸衍生物76-79在DMSO和H2O的混合溶剂中的荧光寿命都超过14ns,显著高于色氨酸的3ns。结合其稳定态荧光性质,化合物76-79有可能作为非常有前景的蛋白质荧光探针材料。4、研究了溶剂和pH对7-羟基香豆素氨基酸衍生物100和101荧光性质的影响。研究表明,pH值的变化通过7-位羟基的质子交换平衡强烈影响化合物100的荧光性质,因而化合物100有可能作为pH敏感的荧光氨基酸,探测细胞腔隙的pH值变化。5、化合物70、73-75、77是令人非常感兴趣的水溶性荧光氨基酸衍生物,我们选取化合物74,重点考察了其水溶液与不同金属离子(Cu2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Mn2+、Zn2+、Cd2+、Fe2+、Pb2+、Hg2+)配位后荧光吸收的变化情况,发现Hg2+和Cu2+对该化合物的荧光吸收有显著的淬灭作用,因而有可能在荧光传感器方面有重要应用前景。1、发展了以AlMe3作为甲基化试剂,通过1,6-共轭加成立体选择性合成C-3位或C-7位α-甲基甾体化合物的方法；合成了12个甲基取代的甾体化合物(105、110、114、115、116、120、128、135、144、145、148、149),其中120、128、135、148为新化合物,化合物120和148的结构通过X-单晶衍射得到确认。2、对所得化合物进行了抗肿瘤活性筛选,发现化合物114和144对人胃癌细胞MGC-803具有很好的抑制活性,其IC50值分别为1.00±0.02μM和1.04±0.03μM；化合物135亦有良好的抑制活性,其IC50值为4.71±0.01μM。3、利用”Click”反应对化合物114、128、144、148、149进行糖苷化得到相应的6个新型糖缀合物155-160。初步对比考察了其对人胃癌细胞MGC-803的抑制活性,化合物159表现出优于未糖苷化甾体149的抑制活性,而其余糖缀合物相对于母体化合物抑制活性降低。 以提高山楂酸水溶性,即提高山楂酸的成药性和生物利用度为目的,利用”Click”反应将氨基酸、莽草酸、葡萄糖和麦芽糖等水溶性基团引入山楂酸的C-28位,合成了系列山楂酸衍生物,主要结果如下： 1、在山楂酸C-28位成功引入端炔基,再与叠氮基修饰的L-保护丝氨酸发生经”Click”反应、脱保护,合成了三氮唑环交联的L-丝氨酸-山楂酸衍生物。2、设计、合成了含叠氮基的莽草酸衍生物,再通过与端炔基修饰山楂酸的”Click”反应、脱保护,顺利得到了三氮唑环交联的莽草酸-山楂酸衍生物。4、合成了含叠氮基的单糖衍生物和二糖衍生物,与含端炔基修饰山楂酸发生”Click”反应后,经脱乙酰基保护得山楂酸糖缀合物。对所得山楂酸衍生物的药理活性研究正在进行中。 【关键词】：“Click”反应合