丙泊酚治疗作用研究进展.docVIP

丙泊酚治疗作用的研究进展 湖南省桃源县人民医院麻醉科ICU（415700） 胡兴国 张云翔 本文档由【中文word文档库】提供，转载分发敬请保留本信息； 中文word文档库免费提供海量范文、教育、学习、政策、报告和经济类word文档。 丙泊酚(propofol), 其化学名为2,6-双异丙基苯酚, 是目前临床上普遍用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静的一种新型快速、短效静脉麻醉药。它具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善, 术后恶心呕吐发生率低等优点。研究证实丙泊酚在产生广泛中枢抑制作用的同时, 还具有降低脑耗氧量、降低颅内压(ICP)和抗惊厥、抗炎症、抗氧化和支气管舒张特性。因此目前丙泊酚已应用于创伤性脑损伤, 癫痫持续状态, 哮喘持续状态和脓毒症等危重疾病的处理中。 1 丙泊酚的抗炎和抗氧化特性 1.1 丙泊酚的抗炎特性 前炎性细胞因子(proinflammatory cytokine) 属于促炎症细胞因子类, 主要包括肿瘤坏死因子α(TNF - α) 、白介素- 1( IL - 1) 、IL - 6 、IL - 8 等, 主要介导免疫和炎性反应, 使机体对创伤、应激产生全身适应性反应, 由此触发的细胞因子级联反应可放大炎性反应, 并成为机体防御反应不可缺少的一部分。感染、手术创伤、应激等因素引起前炎性细胞因子产生和释放过多, 破坏了促炎症和抗炎症细胞因子的平衡, 可能导致全身性炎性反应综合征(SIRS) 、多器官功能不全综合症(MODS) 等严重并发症。 丙泊酚能减少前炎性细胞因子的产生和释放, 抑制中性粒细胞的功能。研究证实在大鼠内毒素血症模型中丙泊酚能明显减少TNFα、IL-1 、IL-6、IL-8和IL-10的产生和释放。Takaono等以脂多糖刺激健康人外周血单核细胞，发现丙泊酚在不同浓度下对IL-6和IL-10均表现为抑制作用。Sayin和Baker等在鼠内毒素急性肺损伤模型中发现, 无论损伤前, 还是损伤同时或损伤后应用丙泊酚治疗, 均能改善其生存率, 同时支气管肺泡灌洗液增加的幅度、肺组织亚硝酸盐、TNFα、髓过氧化物酶(MPO)活性和蛋白水平以及肺渗透指数和肺组织诱导性一氧化氮合酶 (iNOS)表达明显降低。与此相仿, Kwak等在兔内毒素急性肺损伤模型中也发现丙泊酚能降低肺损伤评分和支气管肺泡灌洗液中IL-8的水平。 中性粒细胞的免疫作用一方面体现在它是机体抵御感染的重要效应细胞，主要通过趋化、黏附、吞噬、细胞内杀伤等作用杀灭入侵的微生物，保护机体；另一方面，它可引起活性氧簇过量积聚，引发或加重多器官功能障碍。研究显示丙泊酚能明显抑制中性粒细胞的趋化作用、黏附和通过内皮细胞单层的迁移、吞噬作用和活性氧簇的产生，且呈剂量依赖性。多数研究证明丙泊酚不但能抑制自由基的生成，而且能清除自由基，表现抑制呼吸爆发（respiratory burst）的抗氧化特性。丙泊酚调节中性粒细胞表面的N-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸苯丙氨酸（N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine，FMLP）受体而抑制细胞内Ca2+浓度增加，也可直接抑制电压依赖性Ca2+通道或内质网储备的Ca2+释放而发挥作用。因此，丙泊酚的中性粒细胞抑制作用可能与细胞内Ca2+浓度降低有关。Fourcade等发现丙泊酚乳化剂（脂质载体）和单独的丙泊酚均能抑制前炎性脂质介质溶血磷脂酸、血小板活化因子（PAF）和血栓素A2（TXA2）引起的血小板聚集，而这种作用可能与细胞内Ca2+的浓度改变无关。 在丙泊酚乳化剂中加入依地酸二钠(EDTA)或次亚硫酸钠, 以作为细菌和真菌生长的抑制剂。研究证实丙泊酚-EDTA乳化剂中的EDTA成分也可减轻炎症和脓毒症的前炎性反应。Herr等在外科ICU病人中随机对照比较了丙泊酚和丙泊酚-EDTA的安全性和效能，发现与丙泊酚比较，丙泊酚-EDTA对钙或镁稳态以及肾功能和镇静效应均无影响，但丙泊酚-EDTA的28天死亡率明显降低（2%比17.5%），推测这种作用可能与钙、锌或铁的螯合作用有关。研究发现在危重疾病动物模型中低钙、钙螯合或钙拮抗剂均具有重要器官保护作用。EDTA的保护作用可能与其调节钙内流有关。TNF-α转换酶（TACE）是一个多区域、膜固定蛋白，它包括一个锌依赖蛋白酶区域，TACE能从它的膜结合前体释放可溶性形式，因此EDTA引起的锌螯合能降低TACE的活性和减少具有生物活性的TNF-α释放。丙泊酚-EDTA中的EDTA成分也可通过铁螯合而产生有益作用，研究证实铁在氧化还原反应和细胞因子的释放中可能起着重要作用，铁在氧化还原敏感的核因子（NF）-κB的激活过程中发挥信号作用。 丙泊酚除了减少前炎性细胞因子的产生和释放外，还可通过调节NO生成而产生有益作用。研究表明在脓毒