第二讲新药的研究过程.ppt

新药的研究过程 新药的研究是一项系统工程，包括研究和开发两个过程： 研究过程分为基础研究、项目研究等阶段。 开发过程主要指临床研究阶段。 一、基础研究 基础研究（又称探索研究阶段）是运用先进技术对生命科学有关物质的相互作用及以结构特征为枢纽的体系之间的研究，主要在于对疾病治疗中的多种靶点或作用机制以及相关的新化学实体（New Chemical Entity, NCE）的研究，这是药物发现阶段中最重要和最有意义的，也是最富有挑战性的和最有风险性的一步，新的突破往往源于偶然的实验结果。 1.靶标的发现与确证 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道和核酸等，作用于不同靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。 目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个： 利用基因组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途经相关的靶标。这种技术的缺陷在于不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型改变等）。 利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 2.生物学模型机体外评价方法的建立 靶标选定以后，就要建立生物学模型和各种体外评价方法，建立药理实验的基本动物模型等，以筛选和评价化合物的活性。 一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）-效应关系等。 3.早期的发现（先导化合物的发现） 先导化合物（Leading Compound），也称新化学实体（New Chemical entity, NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。 近20年来，计算机预筛和先导化合物的合理设计被用于这一过程，大大加快了研究进程，已成为这一领域的热点。 4．成熟的发现阶段（先导化合物优化） 二、项目研究 先导化台物可作为候选药物(Drug Candidate)，并扩大研究范围，进入项目研究阶段，它包括下面三个方面，目的是发现可进行临床研究的新药(Investigational New Drug，IND)： 1．药学研究 药学研究部分主要包括药物化学、制剂学以及质量标准研究三部分。药物化学部分包括候选药物化学结构的确证和物理化学性质（晶型、溶解度、稳定性、吸湿性、溶解性以及溶解速度、脂溶性及黏度等）的研究，化学合成上可行的工艺路线，规模生产中合理的成本价格等。 2．药理研究 药理研究主要包括主要药效研究和包括药物动力学和复方药效学在内的广泛药理作用研究。首先是了解新药对机体主要系统的影响情况，其次是了解新药药理机理，或发现新的药理作用，为临床应用做准备，此时可正确掌握适应性及不良反应。 3．临床前毒理学研究 毒理学研究的主要目的是对新药的安全作出评价，为临床试验用药提供科学依据，保证用药安全。主要包括急性毒性、亚急性毒性或慢性毒性、局部毒性以及特殊毒性等。 三、临床研究 由于人类与动物对药物的药效学和药物动力学反应存在着差异，且动物病理模与人类疾病相差很大，对动物有效、耐受性良好的药物，在人体中的情况可能正好相反，只有经过临床试验后才能确定其是否真正有使用价值，要经过四期临床试验和新药的生物等效性试验才能完成对IND的评估。 新药的临床研究必须严格遵守GCP(新药临床试验管理规定)规范，各项临床试验和生物等效性试验必须有科学的设计，以保证临床试验研究的合理性，科学性，准确性和可靠性。 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学人体安全性评价试验，是观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案。 Ⅱ期临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量。 Ⅲ期临床试验是夸大的临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性。 Ⅳ期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。 1.Ⅰ期临床 Ⅰ期临床（Phase 1 Clinical Trial）试验主要在健康人体中进行，目的是研究人体对IND的有效性以及耐受程度和安全性，同时进行人体药物动力学，人体生物利用实验，探讨IND在人体的吸收，代谢，分布和排泄规律。病例数为20~100人，用药期为一个月，通过统计方法处理实验结果，与正常值相比确定取舍，并且也要为新药2期临床试验提供安全有效的合理