第五章 药物制剂稳定性14.03.10.pptVIP

;本章要求;第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学稳定性 第四节 药物及制剂的物理稳定性 第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法 第六节 固体药物制剂的稳定性;§5.1 概述;第二节 药物稳定性的化学动力学基础;1. 反应级数;化学动力学基本概念;获得预期结果的办法：;第三节 制剂中药物的化学稳定性;一.水解;2.酰胺类药物的水解;（2）青霉素和头孢菌素类;（2）青霉素和头孢菌素类;头孢菌素类药物 ?-内酰胺环;头孢菌素类药物 ?-内酰胺环;二. 氧化;1.酚类药物;维生素C（ 抗坏血酸）;维生素C的氧化;维C的氧化;;盐酸异丙嗪;敲律拙弓普射衙赋停椭烬总挥购蝉喘刻赚憨忘品诉拯氓揩雨娜囤快邓滁尺第五章 药物制剂稳定性14.03.10第五章 药物制剂稳定性14.03.10;三. 其他反应;制剂中药物的化学降解途径;影响制剂中药物降解的因素;1. pH对药物氧化的影响;2. 广义酸碱催化;3. 溶剂的影响;4. 离子强度的影响;5. 表面活性剂的影响;6. 处方中基质或赋形剂的影响;润滑剂;二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法;;2. 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测（熟练掌握：根据Arrhenius方程计算活化能E） ;具体实验方法;例题：某药物制剂，在40 、50、60和70 ℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下动力学数据表。求：25 ℃时的活化能E 、 k值和t0.9。 ;;解：（1）将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程： lg k=-4765.98/T+10.64 （2）由Arrhenius方程 lgk= -E/ (2.303RT)+lgA得， -E/(2.303R)=-4765.98 因此，E= - (4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol) =91.31(kJ/mol) （3）求25℃时的k： 由于lgk=-4765.98/（273+25）+10.64 故k25=4.434×10-6h-1 ;影响药物制剂稳定性的外界因素; ;（2）光线的影响;氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等;（3）空气（氧）的影响;抗氧剂（antioxidants);抗氧剂; 维生素C;（4）金属离子的影响;（5）湿度和水分的影响;（5）湿度和水分的影响;（6）包装材料的影响;药物制剂稳定化的其他方法;2. 制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提高 有些药物可以用环糊精制成包合物。 5. 采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒，如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。 个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片.;（二）制成难溶性盐;第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法 （本章重点，p77）;稳定性试验的基本要求是：;一、药物稳定性试验方法（掌握，p77）;1. 影响因素试验;1. 影响因素试验;2. 高湿度试验;5. 强光照射试验;光照强度;2. 加速试验;试验样品：三批、拟上市包装（带包装） 试验条件： 一般制剂 40?2 ℃；75±5% RH 混悬剂、乳剂： 30?2 ℃； 60?5% RH 塑料袋、塑料瓶包装：25?2 ℃； 60?10% RH 考查时间：1、2、3、6个月 ;3. 长期试验;（1）经典恒温法（熟练掌握计算过程）;（二）t0.9法 （三）活化能估算法 （四）温度系数法（Q10法）;;第六节 固体药物制剂的稳定性;(三) 固体药物之间的相互作用;（四）固体药物分解中的平衡现象;含有对乙酰氨基酚与非那西丁的处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同时，加有1%滑石粉与加有0.5%硬脂酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰???杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。 ;四、热分析法在研究固体药物稳定性中的应用;四、热分析法在研究固体药物稳定性中的应用; 头孢环己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉针剂，加入某些试剂使之成盐而增加其溶解度。该头孢菌素为有机羧酸，分别选用N-甲基葡胺(N)三羟甲基氨基甲烷(T)、磷酸钠(Na3PO4?12H2O) (P)、无水碳酸钠(S)等碱性物质。 先将头孢环己烯胺及各种辅料分别进行DTA试验，得图11-6的DTA曲线。然后将头孢环己烯胺分别与上述碱性物质混合均匀，同样进行DTA试验，得图11-7。 结果表明，头孢环己烯胺只可与无水碳酸钠配合