第13章 核苷酸代谢(刘琳).ppt

第五节核苷酸代谢与医学的关系 Nucleotide Metabolism and Medicine 一、核苷酸代谢障碍可引发多种疾病 （一）多种遗传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关 1．HGPRT缺陷引起Lesch – Nyhan 综合征 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，脑合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。 此综合征以高尿酸血症（hyperuricemia）及神经系统症状为特征，重症病例中常表现出举止异常、自咬口唇、手指，又称自毁容貌症。 2．腺苷脱氨酶缺陷引起重症联合免疫缺陷 腺苷脱氨酶（ADA）缺陷是本病主要原因。 ADA的底物是腺苷和脱氧腺苷，产物是次黄苷和脱氧次黄苷。ADA缺陷致使脱氧腺苷堆积，在脱氧腺苷激酶的作用下生成dAMP，在核苷酸激酶的催化下，生成dADP和dATP。过多的dATP抑制核糖核苷酸还原酶，导致dGDP、dCDP以及dTTP生成减少。4种脱氧核苷酸的不平衡导致DNA的合成受阻。继而导致B细胞和T细胞的联合缺陷。患者胸腺萎缩，免疫功能低下，骨骼发育异常。 3. 乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关 嘧啶核苷酸代谢障碍可能引起嘧啶中间代谢产物增加，但表现异常的病例不多见。乳清酸尿症是其中之一 。 II型乳清酸尿症仅涉及乳清酸核苷酸脱羧酶，症状较轻。 I型乳清酸尿症涉及乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)或乳清酸核苷酸脱羧酶(OMP decarxylase)缺陷。酶的活性障碍，导致血中乳清酸堆积、尿嘧啶核苷酸合成减少、胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸合成也受影响，RNA和DNA合成不足。临床上应用胞苷和尿苷能获得很好的疗效。 4. 叶酸缺乏导致新生儿脊柱裂 新生儿脊柱裂是一类典型新生儿缺陷，其成因在于发育早期神经管功能的不完整或紊乱。多项研究显示，孕妇在妊娠前3个月若膳食中补充摄入叶酸，则可降低新生儿70%的疾病风险。这显示了叶酸的多种衍生物在合成DNA前体物质的过程中的重要作用。 （二）高尿酸血症可引起痛风 血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症 (hyperuricemia) 。 血中的尿酸及尿酸盐统称尿酸。正常成人血浆尿酸含量约为0.12～0.36mmol/L。当血中尿酸含量超过0.64 mmol/L时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为痛风症（gout）。 痛风可能是一种多基因病，该病发病有家族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GPAT)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶(XDH)、黄嘌呤氧化酶。 大部分患者的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少所致，只有10%的患者是尿酸生成过多。 葡萄糖-6-磷酸酶缺陷时，G-6-P转化成葡萄糖过程受阻，G-6-P转向磷酸戊糖途径生成过多的5’-磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。 HGPRT有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救合成障碍，产生的IMP、GMP、GDP减少，对嘌呤核苷酸从头合成途径中的PPRTK、GPAT抑制减弱，导致嘌呤核苷酸从头合成增多。 鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇 临床上用别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症有一定疗效。 二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸合成 （一）抗代谢物多为核苷酸代谢重要底物或辅酶类似物 核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、核苷和叶酸的类似物。它们主要以竞争性抑制方式干扰、阻断核苷酸合成代谢，或以假乱真掺入核酸，从而阻止核酸以及蛋白质的生物合成。 这些核苷酸代谢类似物不仅是研究生物化学代谢途径的工具，也是治疗某些疾病的有效药物。 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。 嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等 氮杂丝氨酸等 氨蝶呤 氨甲蝶呤等 一些人工合成的抗代谢物 8-azaguanine，8-AG 6-mercaptopurine，6-MP 6-thioguanine，6-TG 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤 嘌呤类似物 次黄嘌呤 (H) 6-巯基嘌呤 (6-MP) 氮杂乙酰丝氨酸（azaserine，ASE） N + N C H 2 C O O C H 2 C H N H 2 C O O H 谷氨酰胺（glutamine） N H 2 C O C H 2 C H 2 C H N H 2 C O O H 6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL） N C H 2 C O C H 2 C H 2 C H N H 2 C O O H N + 氨基酸类似物