第二章 药物相互作用(09临药 2012).ppt

2.酶的诱导 引起药酶活性或浓度增加，促进药物本身或其它药物代谢的作用称为酶诱导作用（enzyme induction），该药物称为酶诱导剂（enzyme inducers） 酶诱导一般使药物代谢加快，药效下降 一般需数天或数周 如利福平对环孢素和糖皮质激素的诱导作用 在合用和停用酶诱导剂时，注意对原药物治疗方案进行调整 CYP2C9诱导剂苯巴比妥、苯妥英、利福平与底物S-华法林合用，需增加后者剂量2～10倍，停用诱导剂，应降低后者剂量，否则可引起致命大出血 酶诱导使药物代谢增加，但不一定均导致疗效降低 当药物代谢物与原药药理活性相同，甚至更强，酶诱导作用使药效增强 环磷酰胺体外无活性，只有经CYP2C9代谢生成磷酰胺氮芥才能发挥抗肿瘤药理作用，与CYP2C9诱导剂利福平合用，则起效加快，药效与毒性均增强 3.肠道CYP和P-糖蛋白的影响 CYP不仅存在于肝脏，也存在于肠上皮，参与药物肠道首过消除 P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）是一种能量依赖型跨膜转运蛋白，分布广泛, 如胃肠道、肝、肾、血脑屏障内皮细胞等 P-gp在肿瘤细胞过度表达，与化疗药物耐药性产生有关 90%以上药物是P-gp底物 P-gp作为一种能量依赖性药物外排泵，能够利用ATP水解释放的能量将底物从细胞内转运至细胞外，降低细胞内的药物浓度，减少药物的吸收，降低生物利用度 案例 14例实体瘤患者，5例口服60mg/kg紫杉醇，口服生物利用度小于5%，9例服用同样剂量并联用P-gp抑制剂环孢素15mg/kg, 紫杉醇生物利用度提高到50% 口服药物在小肠上段吸收后去向：①被P-gp 泵回肠腔；②被肠细胞中CYP代谢；③进一步吸收进入门静脉 肠道CYP和P-gp 在限制药物吸收上 有协同作用，二者底物和抑制剂也 有很大重叠性 CYP和P-gp协同作用 钙通道阻滞剂（硝苯地平、维拉帕米）是肠道CYP3A4和P-gp的共同底物，而抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑）、HIV蛋白酶抑制剂（利托那韦）是二者共同抑制剂 与CYP3A4和P-gp抑制剂合用，可使一些 肠道首过消除明显的药物生物利用度提高 CYP3A4和P-gp 共同底物 CYP3A4和/或P-gp 抑制剂 底物血药浓度增加 维拉帕米 CYP3A4抑制剂 咪达唑仑 84% 维拉帕米 共同抑制剂 酮康唑 160% 食物-药物相互作用 葡萄柚汁（Grapefruit juice，西柚汁）对肠道CYP3A4有抑制作用，而对肝脏CYP3A4无影响 在肠道大量代谢的药物（沙奎那韦、 β受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、苯二氮卓类、HMG CoA 还原酶抑制剂）与葡萄柚汁同服，可显著增加生物利用度 沙奎那韦与葡萄柚汁合用，AUC增大50~200% 葡萄柚汁对P-gp介导的肠道外排有抑制作用 环孢素与葡萄柚汁合用，生物利用度大大增加 （四）影响药物排泄的相互作用 肾脏是药物排泄的主要器官，一般药物及其代谢产物在体内大部分通过肾由尿排出 当一个药物改变肾小管液的pH值、干扰肾小管的主动转运过程、重吸收过程或影响到肾血流量，就可能影响合用药物的排泄，尤其是以 原形排出的药物 1.改变尿液的pH值 肾小管重吸收方式是脂溶扩散，重吸收能力可因尿液pH值改变而改变 弱酸性药物（pKa3.0~7.5 ）在酸性尿液中大部分以非解离型存在，脂溶性高，易通过肾小管上皮细胞重吸收 弱碱性药物（pKa7.5~10 ）情况相反，大多以解离型存在，随尿液排出多 碱化尿液可增加弱酸性药物的肾排泄，如苯巴比妥过量中毒，可用碳酸氢钠碱化尿液，减少重吸收，促进排泄而解毒 酸化尿液可增加弱碱性药物（奎尼丁）的肾排泄 2.干扰肾小管分泌 经肾小管分泌而排泄药物是一个主动转运过程，要通过肾小管特殊转运载体：酸性药物载体和碱性药物载体 两种酸性（碱性）药物合用，可相互竞争酸性（碱性）载体，竞争力弱的经肾小管分泌量减少，排泄减慢 痛风患者合用丙磺舒和吲哚美辛，二者竞争酸性载体，使吲哚美辛分泌减少，排泄减慢，不良反应增加 有益相互作用：丙磺舒和青霉素竞争肾小管酸性转运系统，可延缓青霉素的经肾排泄，发挥持久治疗作用 3.改变肾血流量 减少肾血流量的药物可妨碍药物的经肾排泄 肾血流量部分受肾组织中扩血管的前列腺素生成量的调控 如果前列腺素的合成被吲哚美辛抑制，则锂的肾排泄量降低，血清锂水平升高，产生神经毒性 同时服用锂盐和非甾体抗炎药时，注意密切监测血锂水平 三、药效学相互作用 药效学相互作用（pharmacodynamic interactions）药物联合应用时，一种药物改变了机体对另一药物的敏感性或反应性，导致药物出现相加、协同或拮抗的药理效应 一般对血药浓度无明显影