转化生长因子β1与肝纤维化关系的研究进展论文.docVIP

　　转化生长因子β1与肝纤维化关系的研究进展论文 【摘要】 转化生长因子β1(TGF-β1)是多肽生长因子家族中的一员，能够调节细胞的生长和分化,故成为近年来器官纤维化治疗研究的热点.此文就TGF-β1与肝纤维化关系的研究进展作一综述。 【关键词】 转化生长因子β1; 肝纤维化;细胞外基质; 肝星状细胞 肝纤维化是细胞外基质(ECM)合成和降解失衡，引起过多的ECM 在肝脏沉积所致。现已证实肝纤维化发生的关键是肝星状细胞(HSC)的激活及其激活后ECM 异常表达。转化生长因子TGF-β1是激活HSC并促进其表达ECM 的关键因子,是肝纤维化首要的调控因子。TGF-β1的信号转导在HSC ECM 表达调节中的作用是研究肝纤维化治疗的关键［1］。 1 TGF-β1的结构、细胞来源及信号转导 1．1 TGF-β1概述 1978年De Larco等在小鼠肉瘤病毒转化的细胞株培养基中鉴定出具有促进细胞生长和转化特性的物质，称之为转化生长因子。后来发现这种TGF包括两种成分：TGF-α、TGF-β［2］。TGF-β属于二聚多肽类的生长因子家族，是一类具有多种活性的细胞因子。它广泛存在于动物正常组织细胞及转化细胞中。在肝脏中，TGF-β的合成主要由一些非实质细胞产生，如Kupffer细胞、肌成纤维细胞及内皮细胞等。在TGF-β超家族的TGF-β亚家族中，目前研究报道有6种TGF-β分子.freelads蛋白并形成复合物，由此转入核内，与各种转录因子相结合，从而调控基因转录.TGF-β1 在所有类型的细胞中均以无活性形式合成和分泌，活化后可与受体结合并表现出生物活性。TGF-β1活化后，先与II型受体结合，形成复合物，随后I型受体以二聚体形式加入，形成异四聚体并与TGF-β1结合，Ⅱ型受体自磷酸化，进而磷酸化I型受体的gs结构域，使之激活而具有激酶活性。TGF-β1结合并激活I型受体后，需要一系列受体后信号分子来进行，研究表明Smads蛋白是目前所知的唯一的I型受体胞内激酶的底物［4］。Smads蛋白介导了TGF-β1的胞内信号转导。目前已知至少有9种Smads蛋白，分为三类，受体调节型Smad蛋白(Smad1＼Smad2、Smad3＼Smad5＼Smad8) ;共同通路型Smads蛋白(Smad4);抑制型Smads蛋白(Smad6和Smad7)。活化的Ⅰ型受体分子使Smad2和Smad3分子磷酸化，磷酸化的Smad2和Smad3与Smad4分子结合，形成Smad复合物［5］，该复合物随即转移至核内，与各种转录因子相互作用以调控相关基因的转录。 2 TGF-β1与肝纤维化发生的关系 TGF-β1是一类能够调节细胞生长和分化的多肽，具备多种生物学作用，在肝纤维化发生、发展过程中具备活化HSC,促进胶原基因表达。促进ECM 合成与沉积等作用,是重要的促肝纤维化细胞因子。 2．1 促进ECM的合成和抑制基质降解 ECM在肝Disse间隙聚集，肝纤维化时，ECM合成超过降解。TGF-β1是HSC产生ECM 的主要刺激物，自分泌是主要分泌途径。TGF-β1不仅促成HSC 转化为肌成纤维母细胞，而且TGF-β1通过活化Smads信号途径能诱导ECM 基因的表达上调刺激ECM的合成，而刺激肝纤维化进程，如果阻断TGF-β1合成和(或)信号途径显著降低动物纤维化。TGF-β1通过调节整合素而促进细胞结合胶原、FN及其他胞外基质蛋白的能力。整合素属于于细胞表面黏附分子家族,ECM成分中蛋白质的氨基酸序列中，精氨酸—甘氨酸—天冬氨酸 (RGD)结构能被整合素识别与结合。Gooch JL等［6］研究认为抑制活性氧 (ROS)的产生也可阻断TGF-β1介导calcineurin的磷酸激酶的活化而下调ECM的聚集，因此，TGF-β1还可通过ROS的产生、钙离子的流人和calcineurin的活化来调节ECM。Flisiak等［7］研究表明肝纤维化与TGF-β1及 TIMP-1表达有关，认为TGF-β1能引起TIMP-1基因表达增加而减弱ECM降解而导致肝纤维化的进展。对HSC的活化作用和对细胞基质合成以及抑制基质降解作用，这些都显示了TGF-β1在肝纤维化的进程中起了比较关键的作用。 2.2 活化肝星状细胞 肝星状细胞是细胞外基质产生的主要细胞，其活化是肝纤维化产生的最关键步骤，研究表明肝星状细胞活化需要细胞因子的作用。TGF-β1是肝星状细胞和纤维母细胞的生长因子［8］。在TGF-β1作用下，静息状态下的肝星状细胞能被激活或转化为纤维母细胞。并能刺激这些细胞向损伤部位迁移、增殖和产生胶原，同时肝星状细胞能自分泌TGF-β1，是肝纤维化后期TGF-β1的主要来源，导致细胞外基质循环不断产生［9］。肝脏损伤和炎症可导致肝脏HSC、Kupffer细胞