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科研快讯 《自然》：研究揭示老年痴呆症致病蛋白结构 （ 清华大学施一公教授研究组在世界上首次揭示了与阿尔茨海默症 Alzheimers Disease ，AD ）发病直接相关的人源 分泌酶复 合物（ -secretase ）的精细三维结构，为理解 分泌酶复合物的工作机制以及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索，在人类 对该病的研究历史上迈出了关键的一步，填补了空白。该成果以长文的形式由英国《自然》杂志 6 月29 日在线发表。 （ ，立即受到世界科学界的关注，在该成果发表之前已多次受 一公教授研究组获得人源 分泌酶复合物 -secretase ）的精细三维结构之后 邀 在世界顶尖国际会议上做报告，引起国际学术界的 震惊 ，《细胞》、《科学》等期刊罕见地主动邀请施一公教授投稿。 阿尔茨海默症又称老年痴呆症，是一类神经退行性疾病，临床表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块，神经元逐渐死亡，认知和记忆能力受损， 大脑功能逐渐丧失，病人逐渐丧失独立生活能力，最后脑功能严重受损直至死亡。美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患该疾病。据不 我国目前大约有 。由于缺乏特效药物，该疾病不但给病人及家属造成极大痛苦， 完全统计， 500 万阿尔茨海默症患者，占世界发病总数的四分之一 也同时带来沉重的 会负担。 此前的研究表明，阿尔茨海默症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物 -secretase 异常切割 。 淀粉样前体蛋白APP（amyloid precursor protein ）而产生过量易聚集的A茁42 肽段所致 -secretase 分泌酶复合物可以理解成细胞膜上的一个蛋 白酶体，或者更通俗地形容为垃圾粉碎机。它的主要作用是降解细胞膜上的一些废物蛋白，把它降解成小的片段，让人体再吸收、再利用。 -sec- ，包括 ，其 retase 分泌酶复合物是由四个膜整合蛋白组成的包含19 次跨膜螺旋的复合体 Presenilin（PS1），Aph-1，Pen-2 和Nicastrin 四个亚基 中早 （ 。目前已经在早老素 老素Presenilin 是执行酶活功能的膜整合蛋白酶 intramembrane protease ）活性亚基 Presenilin 上鉴定出150 多个与阿尔茨海 默症有关联的氨基酸突变。因此，解析 -secretase 的三维结构，并在此基础上理解其正常工作及致病机理，不仅具有重大科学意义，也将对阿尔茨 海默症的药物研发起到重要的指导作用。 （ 获得 分泌酶复合物 -secretase ）的三维结构是目前世界生命科学领域最热门的研究课题之一，世界上多达几十个实验室都在进行科研攻 ， 膜蛋白的结构生物学研究极具挑战性。要进行结构鉴定，最关键的一步 、化学性质均一稳定、有活性 关 但十 年来都未有收获。 是获得纯度高 的 -secretase 复合物。 一公教授在清华大学建立实验室之后立即针对这个难题启动攻坚。经过大量系统的尝试，以及对表达和纯化方法的不断改 造和优化，他们历经数年最终利用瞬时转染技术在哺乳动物细胞中成功过量表达并纯化出纯度好、性质均一、有活性的 -secretase 复合体。通过 与英国MRC 分子生物学实验室合作，对获得的复合物样品进行了冷冻电镜（Cryo-EM ）分析和数据收集，最终获得了分辨率达到4.5 埃的 -secre- tase 复合物三维结构。 这项研究成果让人类第一次看到了 -secretase 的真实形状、组成和几乎所有的蛋白质二级结构（琢