朊病毒蛋白prion的研究进展.PDF

中国科学: 化学 2011 年 第41 卷 第4 期: 683 ~ 698 SCIENTIA SINICA Chimica SCIENCE CHINA PRESS 评述 朊病毒蛋白prion 的研究进展 ①②* 祎 ② 林东海 , 文 ① 厦门大学化学化工学院化学生物学系 结构生物学实验室, 厦门 361005 ② 中国科学院上海药物研究所 生物核磁共振实验室, 上海 201203 * 通讯作者, E-mail: dhlin@ 收稿日期: 2011-01-01; 接受日期: 2011-02-15 doi: 10.1360/032011-10 摘要 传染性海绵状脑病是一类致死性的神经系统退行性疾病, 其发病机制与朊病毒 关键词 蛋白 prion 的异常构象有关. 迄今为止, prion 致病的构象变化机制依然是一个未解之谜. 传染性海绵状脑病 朊病毒蛋白 国内外研究人员从不同切入点着手, 采用物理、化学、生物等多种学科的技术手段, 发现 构象转变 并积累了大量与prion 构象转变相关的有价值的信息. 本文综述了近年来人们在prion 蛋 白的三维结构、动力学、去折叠以及相互作用等方面取得的研究进展, 并简要地介绍了本 实验室在兔prion 蛋白溶液结构和动力学方面的研究工作. 1 引言 传染性海绵状脑病 (transmissible spongiform encephalopathy, TSE)是一类致死性的神经系统退行 性疾病. 在哺乳动物中常见疯牛病、羊瘙痒症、鹿慢 性消耗病、猫海绵状脑病以及传染性水貂脑软化病等; 在人身上则发现了库鲁病、致死性家族失眠症、克- 雅氏病以及格斯特曼综合症等[1]. 患病的人和动物, 图 1 人克-雅氏病组织病理切片( 图片来自参考文献[1]) 大脑皮层的神经元细胞会发生进行性空泡化, 星形 胶质细胞不断增生, 造成灰质变薄而白质相对明显, 生理医学奖. 与细菌、真菌及病毒等病原体不同, 最后变成海绵状态( 图 1). 临床上表现出震颤、痴呆、 prion 是一种不含核酸的蛋白质, 普遍存在于人和动 共济失调, 并随病情加重逐渐丧失运动能力, 直至大 物细胞内并由宿主自身基因编码. 正常的细胞型构 脑功能衰竭而死亡. 人 TSE 病例中, 有大约 85%属于 象 PrPC 没有致病性, 但在一定的条件下可以转化成 散发性的, 另外 15%则是因为基因突变或获得性感 瘙痒型 PrPSc 这种异常构象, 从而引起 TSE 的发生. 染[2]. 该疾病潜伏期长, 目前尚无有效手段进行发病 PrPC 和 PrPSc 虽然具有完全相同的一级序列, 但因构 前的检测和诊断, 一旦感染, 死亡率 100%, 人们的 象上的差异导致生化性质显著不同: PrPC 是可溶的单 健康和生活受到了严重的威胁. 体, 以α螺旋为主, 易被蛋白水解酶 K 降解; PrPSc 高 美国神经生物学家 Prusiner[3, 4]通过多年的研究, 度不溶, β折叠含量高, 极易形成抗蛋白酶 K 水解的 找到了致病因子并将其命名为 prion, 他本人也因为 多聚体. 在prion 研究工作上的卓越贡献获得了 1997年诺贝尔 细胞型 PrPC 主要在中枢神经系统表达. 不同种 林东海等: 朊病毒蛋白 prion 的研究进展 图2 prion 一级结构示意图( 图片来自参考文献[6