以CerbB2为靶点的肿瘤疫苗研究进展 .docVIP

　　以CerbB2为靶点的肿瘤疫苗研究进展 【摘要】 　　原癌基因CerbB2是表皮生长因子受体家族中的一员，在多种人类恶性肿瘤中存在过度表达，CerbB2的过表达与肿瘤的发生、发展及恶性生物学行为密切相关，是理想的抗肿瘤靶点。本文就CerbB2的分子结构 、生物学功能和在肿瘤疫苗方面的研究进展进行综述。 【关键词】 C erbB 2 免疫治疗 肿瘤疫苗 　　随着分子生物学技术的发展，越来越多的肿瘤抗原被鉴定出来，以之为靶位的肿瘤特异性免疫治疗也因而掀起高潮， CerbB2 即为其中之一。CerbB2 基因也称 neu／HER2 基因，是一种原癌基因，是人类表皮生长因子受体(EGFR)家族的一员，在很多常见的肿瘤（如乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等）中表达，与肿瘤的发生发展密切相关。 　　1 CerbB2的介绍 　　1．1 CerbB2癌基因的发现 研究人员首次通过 NIH／3T3细胞转染试验，在乙基亚硝脲诱导的大鼠神经／胶质纤维瘤中分离鉴定出了一种转化基因，这种基因称为 neu基因〔1〕。后来经过进一步证实neu基因的编码产物p185蛋白质和编码 EGFR 的癌基因一样都与病毒癌基因verbB具有同源序列，因此将 EGFR癌基因命名为CerbB1而将 neu基因命名为 CerbB2。 　　1．2 CerbB2癌基因的结构 CerbB2基因定位于人染色体17q21，编码分子量185KD的跨膜糖蛋白p185。p185包含1225个氨基酸残基，由信号肽、胞外区、跨膜区及胞内区四个部分组成，信号肽位于氨基端。由21个氨基酸残基组成；胞外区是由632个氨基酸残基组成的富含半胱氨酸的配体结合功能区；跨膜区是由22个氨基酸残基组成的强疏水区，使其1能作为锚定区而使整个CerbB2蛋白分子定位于胞膜上；胞内区为580个氨基酸残基组成的具有内在酪氨酸激酶活性的功能区。另外，P185在羧基端具有自身酪氨酸磷酸化位点〔2〕。迄今尚未发现其有确定的配基，它是通过与其它EGFR家族成员形成异二聚体来发挥作用的。 　　1．3 CerbB2的生物学功能 CerbB2受体在胞膜上以无活性的单体形式存在，一般情况下，它们需要在相应配体的诱导下形成同源或异源二聚体才能被激活。相对而言，异源二聚体比较常见，它不仅更加稳定，还使得信号转导途径多样化，因此在信号转导过程中也更有优势〔3〕 。CerbB2可与多种配体结合，包括表皮生长因子(epidermal grophiregulin)等。CerbB2单体与相应配体结合后，导致各家族成员间通过磷酸化作用形成具有活性的同源二聚体或异源二聚体，随后级联激活CerbB2基因的信号传导，包括磷脂酶C（PLC）/磷酯酰肌醇(PI)、磷酯酰肌醇3激酶、STAT91／ISGF3、ras／raf/MAP激酶、SRC家族等多种途径，从而对细胞骨架的重建、细胞运动、细胞间黏附、蛋白酶表达与激活产生多效性影响〔4〕。 　　1．4 CerbB2与肿瘤的关系 p185在胚胎发生时开始表达，成年后，应用免疫组织化学方法在正常上皮细胞中仅可检测到少量的蛋白表达，在正常组织中CerbB2基因常以单拷贝形式出现。CerbB2基因扩增和／或p185蛋白过度表达常出现于乳腺癌(10％～42％)、肺腺癌(57％)、卵巢癌(25％～30％ )、胃癌(19％～40％)、涎腺癌(100％)、前列腺癌(69％～80％ )、结肠癌(3０％)膀胱癌与食管腺癌(73％)、甲状腺乳头状癌(76％) 。大量研究报道表明p185蛋白过度表达与肿瘤的发生、浸润和转移以及预后等密切相关，如与胃癌、乳腺癌的分化程度低、浸润深度深、淋巴结转移及复发早、预后差呈正相关〔5，6〕。 　　2 CerbB2肿瘤疫苗的研究现状 　　 　　研究表明，不论是从CerbB2基因胞外区或是胞内区获得的抗原都可以被人类白细胞抗原（HLA）Ⅰ类或Ⅱ类分子提呈给 CD8+ 或 CD4+ T 细胞，因此CerbB2是肿瘤主动免疫治疗的理想靶点。有研究显示HER2/neu 阳性肿瘤病人存在 HER2／neu 特异性抗体或 CTL，且证实了HER2/neu 具有免疫原性〔7〕。 　　2．1 蛋白质或多肽疫苗 肿瘤多肽疫苗：是通过提取高纯度的肿瘤细胞特异性抗原多肽，即所谓的优势表位，来激发特异性更强的针对肿瘤的T细胞免疫。不足之处是稳定性较差，在缺乏有效保护时易被降解，致使免疫效果不佳。Mukai等人〔8〕合成一种鼠HER2／neu来源肽包括 N端 147个氨基酸残基，其中含 CTL表位(HER2p63)和辅助表位(HER2p1)，可诱导鼠HER2／neu特异性 CTL和抗体产生，并在最后一次免疫十个月后