蛋白质折叠介绍.ppt

当然，并不是所有的蛋白折叠异常都导致定位异常。有些蛋白质错误折叠后相互聚集，常形成抗蛋白水解酶的淀粉样纤维沉淀，产生毒性而致病，表现为蛋白质淀粉样纤维沉淀的病理改变。 这类疾病包括：人纹状体脊髓变性病（Creutzfeldt-Jakob disease, CJD）、老年痴呆症（Alzheimer‘s） 、亨停顿舞蹈病(Huntington’s disease, HD)、疯牛病等等。 朊病毒 朊病毒病的病原体究竟是什么？ 盖杜赛克等曾将库鲁病死者脑组织制成无菌、无原虫的悬浮液，注入黑猩猩的颅腔，20个月时，黑猩猩发病，其症状与人相似，提示病原体不是细菌或原虫。 20世纪60年代，英国放射生物学家阿普（T. Alper）将羊搔痒症致病组织用会导致核酸失活的放射线辐射，发现处理过的致病组织仍有传染性，提出羊搔痒症的病因可能是不含核酸的蛋白质，但这样的观点有悖于“核酸为中心”的观念，因而当时未得到人们的重视。 朊病毒定名 直至1982年，美国神经学与生物化学家鲁辛纳在致病因子的探寻方面作了8年研究之后，提出该致病因子确实不含核酸，而是蛋白质。为了能把他与细菌、真菌、病毒及其他已知病原体相区别，他将这种蛋白质致病因子定名为朊病毒（Prion），对应的蛋白质单体称为朊病毒蛋白，相应疾病称为朊病毒病。 1997年美国生物学家斯垣利·普鲁辛纳（ S. B. Prusiner）由于研究朊病毒获诺贝尔医学或生理学奖。 朊病毒与常规病毒 朊病毒与常规病毒一样: 可滤过性 传染性 致病性 对宿主范围的特异性 但它比已知的最小的常规病毒还小得多（约30～50nm）。电镜下观察不到病毒粒子的结构，且不呈现免疫效应，不诱发干扰素产生，也不受干扰作用。 朊病毒是蛋白质，它对蛋白质强变性剂如苯酚、尿素等的处理无耐受性，但却有不同于一般蛋白质的特征，即耐高温性和抗蛋白酶性。 朊病毒目前尚未有有效的治疗方法，因此属“不治之症。” 人们只能采取相应措施预防，如消灭染病牲畜，对病人进行适当隔离；禁止食用可能传染的食物，禁止使用可能污染的药物；对神经外科的操作器械进行严格处理，对角膜及硬脑膜的移植应排除供者患朊病者的可能；家族性疾病的未患病成员更应注意预防 朊病毒致病 朊病毒蛋白既然是动物细胞基因编码的产物，为什么并不引起全部动物致病？ 这是由于朊病毒蛋白分子本身不能致病，而必须发生空间结构上的变化转化为朊病毒才会损害神经元。这一变化恰恰是朊病毒胁迫所致的。 一个致病分子先与一个正常分子结合，在致病分子的作用下，正常分子转变为致病分子，然后这两个致病分子分别与两个正常分子结合，再使后者转变为致病分子。周而复始，通过多米诺效应倍增致病。 由此可见，致病的基本条件有二，一是具有朊病毒，二是具有朊病毒蛋白。 朊病毒一般性质 朊病毒是一种蛋白感染因子，Prusiner等人证明是细胞正常蛋白的错误折叠成的朊病毒蛋白（Prion Protein, PrP）积累而引起的。 朊病毒蛋白(PrP)分子量为27-30KD，是朊病毒的基本单位，PrP本身不具有侵染性，由3个PrP分子构成的“朊病毒单位”具有高度侵染性。PrP 还能聚合成杆状颗粒，约由1000个PrP构成,这种杆总是排列成丛。杆和丛都有传染性。 PrP包括两种形式：细胞型（the normal or cellular form of prion protein, PrPc）和异常型（the pathogenic or scrapie form of prion protein , PrPSc）。 PrPc分子量33-35KD，含一对二硫键和2个N 型复合寡糖链，都在PrP的C端。N端含22个氨基酸残基的信号肽，C端含由23个氨基酸组成的糖基磷酸肌醇锚体结合位点（GPI）。 PrPc是一种膜蛋白，已证明它是定位于细胞膜的穴样内陷类结构域（CLDS）。 PrPSc与PrPc的不同生化特性 PrPSc在非变性去污剂中是不溶的 PrPSc相对的抗蛋白酶水解 PrPc和PrPSc都依赖GPI附着在细胞膜表面经磷酸肌醇脂酶C酶解后，PrPc从膜上释放出来,而PrPSc不释放 TritonX-100进行相分配后，PrPc处于水相,而PrPSc处于TritonX-100相中 特异的抗体只与PrPSc有血清反应，而与PrPc 无反应，两者含有不同的构象表位。 糖基化比例和部位不同：PrPSc糖基化比例要低于PrPC。 朊病毒是蛋白质，它对蛋白质强变性剂如苯酚、尿素等的处理无耐受性，但却有不同于一般蛋白质的特征，即耐高温性和抗蛋白酶性。 蛋白质质量控制系统 生命的进化使细胞获得了一种“蛋白质质量控制系统”。质量控制体系能够像处理垃圾一样，将错误折叠的蛋白质清除。 细胞的“垃圾处理”系统运转失常，可能接触误折叠蛋白聚集成的不溶解颗粒，早老性老年痴呆