内分泌若干进展.ppt

内分泌系统若干进展 江苏省中医院 余江毅 历史回顾1 历史回顾2 ?　基础内分泌学进展 ?　内分泌概念的发展与更新 ?广义激素概念  ?激素分泌方式　1 ?激素分泌方式　2 ?激素分泌方式　3 ?　内分泌生理概念的变化 ?　内分泌扩展1 ?　内分泌扩展2 ?　内分泌扩展3 ?内分泌功能调节及N-E-J网相互联系 N-E-J网络联系 ?　激素作用机制认识的深化 第二信使：胞内信使 膜受体信号转导信息途径 cAMP生物效应 酪氨酸激酶型受体的信号转导 酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导　（TAK－STAT） 鸟氨酸环化酶型受体信号转导途径 丝／苏氨酸激酶型受体的信号转导途径 内分泌疾病病因及发病机制 定义 胰岛素抵抗发生机制 胰岛素抵抗与２型糖尿病的关系 胰岛素抵抗与代谢综合征 治疗 胰岛素抵抗: 定义 胰岛素敏感性 胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力 刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪 抑制葡萄糖生成: 肝脏 胰岛素抵抗 胰岛素敏感性降低 亚细胞及分子水平的IR 胰岛素受体前水平抵抗 胰岛素受体水平抵抗 胰岛素受体后水平抵抗:占90%以上 2 型糖尿病自然病程 局部脂肪代谢 游离脂肪酸在高血糖中的作用 游离脂肪酸对糖代谢的作用 2 型糖尿病 胰岛素作用下降 胰岛素抵抗 ?细胞功能下降 胰岛素分泌功能性缺陷 2 型糖尿病的阶段 ２型糖尿病 胰岛素分泌 第一时相分泌消失 ? 胰岛素分泌延迟 进行性胰岛素反应下降相关的胰岛素产生减少 相对于胰岛素作用胰岛素反应下降 磺脲类药物及其受体的历史回顾 1984：膜片钳技术确定磺脲类药物阻断β细胞膜的ATP敏感性钾离子通道（KATP） 1995：发现人心肌/心血管平滑肌细胞上有SUR-2A, 2B 磺脲类药物受体存在的部位 KATP 通道的生理作用 缺血预适应现象 缺血预适应现象 (IP) IP 是一种强力的内源性机制，心脏保 护自身免于致死性的缺血。 当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道 自动开放时，出现IP  抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的 心肌可能有害，因为 KATP 通道开放是产 生IP反应的基础 组织器官水平的IR表现 骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮 糖利用↓ 脂肪/生酮↑ 糖异生↑糖酵解↑ NO↓，内皮素↑ 胰岛素受体前抵抗 胰岛素抗体 胰岛素分子结构异常 胰岛素降解加速 胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素 图：胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。 内质网 体 溶酶体 内小体 胞饮，再生， 降解 跨膜信号 胰岛素结合 向质膜移位 受体合成 突变类型 x x x x x 1 2 3 4 5 胰岛素受体异常致胰岛素抵抗 胰岛素作用：受体后事件 （IRS 下游） 胰岛素受体 基因表达 葡萄糖摄取 糖原合成 糖氧化 蛋白质合成 DNA合成 氨基酸摄取 脂肪酸合成 离子转运 底物磷酸化 胰岛素释放 抗脂解 抗凋亡 胰岛素受体后抵抗 细胞内信号复合体组装 细胞内组件的效能 生物作用 shc GRB-2 SOS Ras 顺式、反式作用因子 基因表达 PEPCK 糖原异生 肝脏、肾脏 GLUT4 易位 葡萄糖摄取 骨骼肌、脂肪组织、心脏 糖原合成 IRS PI-3K IRSs-PI-3K －GLUT4 功能障碍 葡萄糖摄取 ↓ → 葡萄糖利用下降 新合成 文迪雅? 转位 胰岛素 葡萄糖 Young et al, 1995, Diabetes, 44, 1087-1092 文迪雅增强脂肪细胞中Ins刺激的GLUT- 4转位 400 300 200 100 0 血糖代谢率 (mg/min/m ) 2 正常 糖尿病 血糖控制不良 糖尿病 血糖控制良好 继发性胰岛素抵抗：糖毒性 Garvey TW et al. Diabetes. 1985;34:222-234. 餐后血糖 空腹血糖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 血浆 葡萄糖 水平 相应的 细胞 功能 126 mg/dL 患糖尿病的年数 Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota. I G G 过多的 脂肪酸 过多的 游离脂肪酸 I I G G G ? 脂肪体积 皮下脂肪组织 内脏的脂肪组织 After P. Arner ? 脂肪体积 ? 脂肪分解率 肌肉 肝脏 游离脂肪 酸氧化 游离脂肪酸氧化 ? 糖异生 ? 葡萄糖利用 高血糖 脂肪 ?脂肪分解 ? 游离脂肪酸动员 Boden G. Proc Assoc Am Physicians 1999. 易位 PKC ? 葡萄糖 FFA FAcyl-CoA 丝