BRCA1与DSB修复路径取向.docVIP

BRCA1与D修复 吴晓丹1)，2）,刘江琴2） ,李莉萍2）* ( 1）广东医学院研究生学院，东莞 523808； 2）广东省医学分子诊断重点实验室，广东 东莞 523808) 摘要 乳腺癌易感基因1（BRCA1）是一个肿瘤抑制基因.BRCA1参与DNA末端切除、细胞周期调控以及染色体修饰等,来维护基因组的稳定性.有研究表明，它能够促进正确的DNA双链断裂（DSBs）修复，如同源重组修复（HDR）和经典的非同源末端连接（C-NHEJ）;而抑制错误性的DSB修复,如单链退火修复(SSA)和非经典的末端连接（A-EJ）;其机制是通过与某些DNA修复相关蛋白质的相互作用来引导DSB修复.目前，BRCA1在DSB修复通路中的作用机制尚未完全明确，仍有待进一步的研究.本文主要阐述BRCA1在DSB各修复通路中是如何发挥其引导作用的. 关键词 乳腺癌易感基因1；DNA双链断裂；同源重组；非同源末端连接 中图分类号 Q343; Q52 The Role Of BRCA1 In Response To DSB Repair Pathway WU Xiao-Dan1），2），LIU Jiang-Qin2），LI Li- Ping2） （1）Guangdong Medical College Graduate Department，Dongguan 523808，Guangdong，China; 2)Key Laboratory for Medical Molecular Diagnostics of Guangdong Province， Dongguan 523808，Guangdong，China) (BRCA1);DNA double strand break(DSB);homologous recombination(HR);non-homologous end joining(NHEJ) DSBs（DNA double strand break，DSBs）是细胞染色体DNA上发生的断裂，是最致命的一种DNA损伤方式. DSBs DNA发生损伤，细胞会立即做出系列的DNA损伤应答反应(DNA damage response，DDR)，阻滞细胞在某一细胞周期关卡（checkpoint），修复损伤的DNA.正确性修复使子代DNA保留亲代基因组的完整性，而错误性修复使子代DNA发生突变BRCA1的研究，发现BRCA1对DSB进行修复时的正确或错误性修复倾向似乎起着开关作用.本文从DNA末端切除、细胞周期调控和染色质修饰等方面阐述其决定DSB修复取向的机制[7]. BRCA1 基因是目前发现的外显率最高的乳腺癌易感基因之一，BRCA1定位于人染色体17q21, 是一个含有1863个氨基酸的大蛋白，拥有多个特征性结构域，与许多不同的蛋白分子相互作用，形成数个巨型复合物.通过蛋白质-蛋白质相互作用，蛋白质-DNA相互作用，一方面它能被不同的早期蛋白,如MRN复合物(MRE11/RAD50/NBS1)，受体相关蛋白80（Receptor Associated Protein 80, RAP80）（Replication Protein A, RPA），KU，PARP3 (Poly(ADP-ribose) polymerase1）DSB及其周边的染色质区；另一方面，通过它能招募其它大量的蛋白质到达DSB损伤灶，适应不同的DSB损伤微环境，指导执行不同的DSB修复. 2 DNA损伤修复 哺乳动物的DSB损伤主要由条通路进行修复[1]：同源重组（Homologous- Recombination, HR）和非同源末端连接（Non-homologous end joining，NHEJ）. HR分为同源重组修复HDR（homologous-directed repair）和单链退火修复SSA（single strand annealing）.. 而当DSB两侧附近分布有直接重复长序列(30核苷酸)时，互补链(Single-Stranded DNA, ssDNA)，进而在RAD52指引下发生退火， SSA修复，导致重复长序列之间的大片段被删除或被交换. NHEJ分为经典的非同源末端连接（Classical Non-homologous end joining, C-NHEJ）和非经典的末端连接（Alternative end joining，A-EJ）[1]. C-NHEJ不使用长的同源序列指导修复，它只是将DSB的两断端稍作加工处理甚至不处理就直接连接，经常性伴随着DSB缺口周边序列的轻微改变[3].诚然，DSB断端的正确连接，对遗传信息的持续稳定性十分重要，但是，由于哺乳类基因组中非编码区占据了大部分，C-NHEJ几个碱基的变化一般不引发其原基