合成类原料药生产过程控制和中试放大注意事项.pptVIP

原料药生产过程控制及中试放大注意事项 安徽悦康凯悦制药有限公司 生产技术部：刘维坦 2015年04月 引言 原料药制备工艺研究及评价要点 化学原料药的中试放大 引言 药品研发现状：以仿制药为主 我国药品注册较为普遍的现象：同一个品种多家药企进行报批，大多数都是国外专利即将到期的品种。 合成类原料药的生产特点 1、品种多，更新快； 2、生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要适用于生产中影响成品质量的关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序。 合成类原料药的生产特点 3、需要原辅材料繁多； 4、产量一般不太大； 5、产品质量要求严格； 6、基本采用间歇式生产方式； 7、其原辅料和中间体很多是易燃、易爆和有毒的； 8、三废较多。 原料药制备工艺研究及评价要点 核心内容主要有： 1.工艺路线的选择； 2.起始原料、试剂、有机溶剂的要求 3.中间体质量控制的研究 4.工艺的优化与放大 5.工艺数据的积累和分析 6. 杂质分析 7. 产品的精制 8.三废处理方案 9. 工艺的综合分析 一、工艺路线的选择 技术评价要素 理论依据 文献依据 试验依据 理想的药物合成工艺： ①化学合成途径简单； ②原辅材料易得； ③中间体容易以较纯的形式分离出来； ④可在易于控制的条件下进行制备； ⑤设备条件要求不苛刻； ⑥三废少并且易于治理； ⑦操作简便，经分离纯化后易达到药用标准； ⑧收率高、成本低、经济效益最大化。 二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求 起始原料选择的一般原则 质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的质检报告，根据工艺路线的要求建立内控标准。 对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的质量研究并提供质控方法；对于具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该原料在制备过程可能引入的杂质有一定的了解。 起始物料 原料药的起始物料是指某一种原料、中间体或原料药，被用来生产另一种原料药，并且以主要结构片段的形式被结合进原料药的结构中。 关键特性：1、构成原料药的显著片段； 2、有确定的化学结构和特征； 3、有可控的质量标准。 起始原料、试剂、有机溶剂的要求 FDA的要求： 原料药的重要结构组件 有商业来源 其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述 其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。 起始原料、试剂、有机溶剂的要求 2. 溶剂、试剂的选择 一般来说应选毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。 一类溶剂：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷 二类溶剂：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氢呋喃等27种溶剂 三类溶剂：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙酯等27种溶剂 四类溶剂：尚无足够的毒理学资料 三、中间体质量控制的研究 关键中间体，对终产品的质量和安全性有一定影响，需进行质量控制。 一般中间体，质量要求相对简单。 新结构的中间体，需进行结构确证，质量研究。 四、工艺的优化与放大 中试规模的工艺是连接实验室研究和工业化生产的重要部分，评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，需要说明的是中试规模的设备、流程应与工业化生产一致。 工艺优化过程是一个动态的过程，应注意反应条件、原料、试剂的种类、规格变化前后产品质量的比较。 合成类原料药生产的关键控制点 合成类原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。 生产过程中，合成部分在合成区域完成，最后一步精制在洁净区内完成。 反应的关键控制点 1、反应物的浓度 a、反应物浓度增加，一般反应速率增加。 b、反应物浓度太高，黏度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的问题。 c、一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。 反应的关键控制点 2、物料配比 a、有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料； b、一般会选择一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率； c、不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反应的情况。 反应的关键控制点 3、投料顺序 a、不同的投料顺序可能造成不同的反映情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物； b、在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加