(3aS,6aR)-1,3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮制备方法的改进.pdfVIP

维普资讯 第 19卷第9期 化 学 研 究 与 应 用 V01．19．No．9 2007年 9月 ChemicalResearchandApplication Sep．，2007 文章编号：1004．1656(2007)09。1056 (3aS，6aR)一1，3一二苄基一六氢一1H．噻吩并[3，4-d] 咪唑一2，4一二酮制备方法的改进 顾立新 ，王 伟 ，蒋定强 ，黄忠印 ，沈润溥 (1．浙江医药股分有限公司新 昌制药厂，浙江 新 昌 312500 2．绍兴文理学院化学化工学院，浙江 绍兴 312000) 关键词：(+)一生物素；(3aS，6aR)一1，3-二苄基一六氢一1H一噻吩并 [3，4-d]咪唑一2，4-二酮；(3aS，6aR)一1，3-二苄 基一六氢一1H一呋喃并[3，4-d]咪唑_2，4一二酮；硫代乙酰胺 ；五硫化二磷；乙酰胺；制备 中图分类号：0626．23 文献标识码：A (+)一生物索，又称维生素 H或辅酶R，化学 氢一1H一呋喃并[3，4-d]咪唑一2，4一二酮(以下简称内 名 (3aS，4S，6aR)一六氢_2一氧一噻吩并[3，4-d]眯唑一 脂)中内脂环上的氧用硫取代来制备硫 内酯就是 4一戊酸，属于水溶性 B族维生素，是整个生物界所 比较有代表性的方法 引。合成路线如下： 必须的。生物素在维持动物正常发育，繁殖及保 持皮肤、羽毛和骨骼健康中发挥重要作用。 硫代乙酰胺 or硫代乙醴钾 一 c 内酯 硫内酯 H H H 其它常用的硫代体系还有硫化钠和乙酸钠体 ／^＼ ／^＼ ／ V 、COOH 系等 ，但上述含硫试剂都存在稳定性差，环境污 维生素H 染大，硫代不完全，收率低 (一般在 70—80％)，生 自1949年瑞士 Roche公司首次开发化学全 产成本高等问题 ；特别是夏天温度高、湿度大 合成 d一生物素后，经过几十年的努力，发展了许多 时非常容易变质，造成硫含量降低，进而使收率降 (+)一生物素的化学全合成的方法。 目前浙江医 低和杂质增加，不太适用于工业化生产；陈建辉 药股份有 限公 司新 昌制药厂是世界上最大 的 等 以硫氢化钾和醋酸钠组成反应体系进行反 (+)一生物索生产商，其产量占全球的50％以上。 应，污染较重。Uemura等 以硫代乙酰胺为硫代 (3aS，6aR)一1，3一二苄基一六氢一1H一噻吩并 3『， 试剂，在硫氢化钠、乙酸钠和单质硫的存在下进行 4一d]咪唑一2，4一二酮(以下简称硫 内酯)，是合成 反应制备硫代内酯，也存在污染重，反应休系复杂 (+)一生物素的关键中间体 ¨J，合成硫内酯的方 等问题。如果试图直接用五硫化二磷等常见的硫 法有多种，其中以硫代乙酰胺、硫氰酸酯或硫代乙 代试剂进行此反应，则由于内酯的反应活性低而 酸钾作为硫代试剂将 (+)一顺式一1，3一二苄基．六 不能进行