炎症介质(生)新素材.ppt

1．激肽的生物合成及调节 第Ⅻ因子被胶原和基底膜激活后，产生的Ⅻa片段使前激肽转变为激肽释放酶，后者将激肽原裂解为有生物活性的激肽(主要为缓激肽)。同时，激肽释放酶也对第Ⅻ因子有较强的激活作用，从而使原始刺激效应放大。激肽的作用十分短暂，很快被组织和血浆中的激肽酶灭活。 2．缓激肽的生物学功能 缓激肽(bradykinin)通过与其受体结合而发挥作用。缓激肽与受体结合后，可引起细动脉扩张、内皮细胞收缩、细静脉通透性增强以及除血管以外的平滑肌收缩。在正常状态下，缓激肽可维持血管扩张；而当内皮细胞缺失时，则可刺激血管内皮修复、平滑肌细胞增生和内膜增厚。同时，致痛作用。 除本身具有炎症介质作用外，缓激肽还可调节其它炎症介质的合成。 缓激肽可以刺激内皮细胞合成前列环素。高分子量激肽原和缓激肽可选择性地抑制α-凝血酶诱导的血小板激活，从而抑制血小板释放炎性介质。 激肽还能刺激神经元和神经胶质细胞合成和释放前列腺素、氧自由基、NO以及某些细胞因子，导致组织损伤和血脑屏障功能障碍。 缓激肽受体分为B1和B2两种亚型，B1受体激活后，参与慢性炎症反应并引起持续的痛觉过敏；B2受体激活后，则引起水肿、疼痛，参与急性炎症过程。 (九)凝血系统和纤维蛋白溶解系统 被激活的Ⅻ因子在启动激肽系统的同时，还能激活凝血系统(clotting system)和纤维蛋白溶解系统(fibrinalytic system)。 在凝血系统激活后，有两个特殊成分凝血酶和Xa因子 ，在炎症过程中发挥重要的介质作用。 1．凝血酶(thrombin) 在Ⅻ因子作用下，凝血酶原转变为凝血酶，后者使纤维蛋白原形成不溶性的纤维蛋白并释放出纤维蛋白多肽(fibrinopeptide)。凝血酶除在凝血过程中的重要作用外，在炎症介质方面的作用主要表现为： ①激活内皮细胞表面的选择素P，促进嗜中性粒细胞和单核细胞的粘附和趋化作用； ②在炎症晚期，可促进纤维母细胞增生，并促进血小板产生血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)和TGFβ，也可刺激内皮细胞产生PDGF。 ③纤维蛋白多肽的介质作用在于诱导血管通透性升高及对白细胞的趋化作用。 2．Xa因子 内源性与外源性凝血途径在X因子转化为Xa因子处连结，所形成的Xa通过与效应细胞蛋白酶受体-1(effector cell protease receptor-1)结合后，在急性炎症中发挥介质作用，引起血管通透性升高并促进白细胞游出。 血浆中补体系统、激肽系统、凝血系统和纤溶蛋白溶解系统被激活所形成的产物，C3a、C3b和C5a、缓激肽、凝血酶、纤维蛋白多肽、Xa因子、纤维蛋白溶解酶和纤维蛋白降解产物等具有重要的炎症介质作用，而且彼此间又有着密切的联系。如Ⅻ因子被激活后，可以直接或间接启动上述与炎症反应相关的4个系统，而它们的部分中间产物，尤其是激肽释放酶和纤维蛋白溶解酶能反馈激活Ⅻ因子，使启动效应进一步放大。 （十）急性期蛋白 炎症、感染或恶性肿瘤等引起机体组织损伤的急性期内合成的一组蛋白称为急性期蛋白（acute phase protein，APP)。 急性期蛋白存在于血浆，在炎症过程中，其浓度迅速发生变化，其中浓度升高的一类称为阳性APP，而浓度降低者称为阴性APP。 阳性APP包括：α1—抗糜蛋白酶、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、纤维蛋白原、α1-酸性糖蛋白、脂多糖结合蛋白、血清淀粉样蛋白A和C反应蛋白等。 主要由肝细胞合成。 合成主要受细胞因子IL-6和IL-1等的调控。 APP通过与特异性的配体结合后发挥生物学效应，APP-配体复合物可由网状内皮系统或肝细胞清除。 生物学效应—协助损伤器官或组织恢复和维持内环境的稳定。 这种作用主要通过下述机制实现： ①灭活和中和坏死组织及浸润至局部的吞噬细胞所释放的具有血管活性、蛋白水解作用以及细胞毒作用的酶类及分子； ②清除细胞膜碎片和细胞核坏死后释放的DNA物质； ③通过先于炎症反应的负反馈性调节，限制炎症的扩散，增强机体抗感染能力。 作用较为重要的急性期蛋白有下列3种。 1．C反应蛋白(C reactive protein，CRP)是首先被发现和分离出的急性期蛋白，组织损伤的急性期，血浆中CRP的量比静止期增加100—1000倍。 C反应蛋白与病原微生物上的多糖或坏死细胞表面的配体结合后，通过经典途径激活补体，促进巨噬细胞对微生物等的吞噬。 C反应蛋白也可以减少替代途径产生的C5-9，并抑制C5-9的沉积，从而减轻溶细胞反应。 C反应蛋白通过减少C5a和C5b-9的产生，发挥抑制补体的调理化作用及溶细胞作用。 通过上述机制，C反应蛋白限制过度的炎症反应，减轻组织的损