PARP抑制剂与合成致死.PDFVIP

学 报 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１２，４３（２）：１０７－１１２ １０７ ＰＡＲＰ抑制剂与合成致死 赵　娜，孙宏斌 （中国药科大学新药研究中心，南京２１０００９） 摘　要　随着人们对恶性肿瘤生物学认识的加深，一些新的抗肿瘤策略不断出现。例如之前已有基于肿瘤中的癌基 因依赖现象的分子靶向疗法成功用于临床，而合成致死成为当下抗肿瘤药物发展的又一新的方向。研究表明，ＰＡＲＰ１与 ＢＲＣＡ１／２之间为合成致死的关系。本文对ＰＡＲＰ１抑制与ＢＲＣＡ１／２缺陷如何构成其合成致死作用以及此作用在抗肿瘤中 的潜在应用价值进行综述。 关键词　ＰＡＲＰ抑制剂；合成致死；ＢＲＣＡ；同源重组；分子靶向疗法；肿瘤 中图分类号　Ｒ９７９１　　文献标识码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１２）０２－０１０７－０６ Ｐｏｌｙ牗ＡＤＰｒｉｂｏｓｅ牘ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌｉｔｙ  ＺＨＡＯＮａ牞ＳＵＮＨｏｎｇｂｉｎ ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ牞ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ牞ｓｏｍｅｎｅｗａｎｔｉｃａｎｃｅｒｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｆｏｕｎｄｗｉｔｈａｇｒｏｗｉｎｇｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｂｉｏｌｏｇｙｏｆｃａｎｃｅｒ．Ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ牞ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｉｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ牞ｗｈｉｃｈｉｓｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｄｄｉｃｔｉｏｎｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ牞ｈａｄｐｒｏｖｅｄｔｏｂｅａｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｓｔｒａｔｅｇｙｉｎｓｏｍｅｓｐｅｃｉｆｉｃｃａｎｃｅｒｔｙｐｅｓ．Ａｍｏｒｅｒｅｃｅｎｔ ｅｘａｍｐｌｅｃａｍｅｆｒｏｍｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌｉｔｙｗｈｉｃｈｉｓｎｏｗｓｈｏｗｉｎｇｇｒｅａｔｐｒｏｍｉｓｅａｓａｎｅｗｄｉｒｅｃｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ＰｒｅｖｉｏｕｓｒｅｓｅａｒｃｈｈａｓｓｈｏｗｎｔｈａｔＰＡＲＰ１ａｎｄＢＲＣＡｈａｖｅａｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌｉｔｙ．Ｗｅ ｈｅｒｅｉｎｄｅｓｃｒｉｂｅｔｈｅｒａｔｉｏｎａｌｅｏｆｔｈｉｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌｉｔｙａｎｄｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｉｓｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｐｏｌｙ牗ＡＤＰｒｉｂｏｓｅ牘ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ牷ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌｉｔｙ牷ＢＲＣＡ牷ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ牷 ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｒａｐｙ牷ｔｕｍｏｒ 　　恶性肿瘤是威胁人类健康的一大杀手，放射治疗及传 复杂性，但其恶性表型却只依赖于某一特定癌基因所决定 统化学治疗仍是目前治疗的主要手段，但是，这些方法在 的通路或蛋白，２００２年 Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ首次将肿瘤中早已发现 杀死快速分裂的癌细胞的同时，对机体正常（特别是分裂 的这一现象定义为“癌基因依赖”（ｏｎｃｏｇｅｎｅａｄｄｉｃｔｉｏｎ），癌 ［４］ 旺盛的）细胞也有损伤，即它们对癌细胞与正常体细胞没 细胞的这一弱点并被形象地比作“Ａｃｈｉｌｌｅｓ’ｈｅｅｌ” 。事实 有本质的选择性。当今抗肿瘤药物的发展方向应该是开 上，正是许多肿瘤都具有的这种癌基因依赖现象奠定了抗 发能特异性地针对每一类肿瘤、选择性杀伤癌细胞而又保