低分子肝素的差异-刘建社主任讲稿.ppt

Kevin Shen 深静脉栓塞病因学 Virchows triad (1856) 血流淤滞 血管壁损伤 血液失调 - “高凝状态 血流淤滞和高凝状态 = 深静脉血栓形成的危险性 年龄 : 促使静脉回流的肌肉泵作用缺乏 以前有静脉血栓病史 静脉功能不足，静脉曲张 充血性心衰 慢性呼吸衰竭 肥胖 生产制造过程 肝素的来源 盐的性质 平均分子量，分子量分布 分子链末端的结构 抗Xa:IIa活性比值 药代动力学，药效学特性 临床循证 药代动力学：相应剂量下血浆抗 Xa 活性 药代动力学:100 Anti-Xa U/kg 皮下注射,达峰时间 在被批准预防深静脉血栓的剂量下,各低分子肝素的血浆抗Xa浓度 克赛? ：广泛的适应证 照读，依诺肝素（克赛）的抗Xa/IIa 比值是最高的,4.1.资料来源于欧洲药典。 低分子肝素在预防和治疗血栓疾病时显示出新的治疗形态。由于各种低分子肝素均从普通肝素获得，因此其在物理化学特性及生物活性上均同其母体有一些相似性。 一个例子是这些低分子肝素对激活因子 X 的抑制作用均是通过促进和抗凝血酶III的接触结合反应获得的。这些药物对激活的因子X (抗Xa 活性)的抑制作用能力可以在体外 (在血浆中或在纯化系统中) 进行测量，并可以使用标准化方法用国际抗因子Xa 单位进行表示。因此，从医生处理患者的角度，一个重要的问题就是，是否各种低分子肝素用相同的抗因子Xa IU 剂量，就可以得到相同的临床结果 – 例如在治疗患者中观察到同样的抗血栓形成能力和出血活性。本文的目的就是试图回答这些在每天医疗实践中对治疗结果有重要影响的问题。 各种低分子肝素除了在平均分子量上不同，它们还在分子量分布上存在不同，如图2所示。我们将在下文讨论这些平均分子量及分子量分布上的不同与其生物学活性不同的相关性。这如同普通肝素和任何低分子肝素间存在差异一样。 美国胸科医师学会治疗建议依据两个因素： 临床试验中使用方法学的力度 治疗受益和治疗风险的平衡 A1 建议根据随机对照临床试验，并具有强力的方法学支持和一致的结果，明确有效性超过风险。 “当低分子肝素临床应用增加，且考虑其在一系列新适应症上的潜在益处，例如，用于孕妇和癌症患者，就更需要区别其周围相关的问题。美国FDA对这些药物的批准有明确的指南。对每种低分子肝素，有效性和安全性必须获得有效的试验支持其治疗效益。因此，每个产品不能根据调整效量进行互换使用。这个明确的指南对各种低分子肝素的最佳发展很有用。”1 1. Fareed J, et al. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):145-6 “当低分子肝素临床应用增加，且考虑其在一系列新适应症上的潜在益处，例如，用于孕妇和癌症患者，就更需要区别其周围相关的问题。美国FDA对这些药物的批准有明确的指南。对每种低分子肝素，有效性和安全性必须获得有效的试验支持其治疗效益。因此，每个产品不能根据调整效量进行互换使用。这个明确的指南对各种低分子肝素的最佳发展很有用。”1 1. Fareed J, et al. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):145-6 美国胸科医师学会 (ACCP) (1998) 注意到几乎没有关于药物治疗患者静脉血栓形成 (VTE)预防的临床研究。但有些关于不同情况患者的小规模临床试验已经表明使用 依诺肝素 和 那屈肝素的有效性，而且 ACCP 的结论也认为：药物治疗患者正处于发生静脉血栓形成疾病的风险中，特别是心力衰竭和胸部感染患者。 针对这些数据太少的情况，自从 ACCP 指南发布之后，一些使用克赛的1级水平预防试验已经发表。只有一种低分子肝素即克赛进行了这种研究。 4个关于克赛的临床试验已经详细阐明了 VTE 风险，及克赛用于特定药物治疗患者的有效性，特别是心力衰竭和呼吸衰竭患者。 PK 5551 PRINCE-II2 PRINCE2 MEDENOX3 这些研究表明药物治疗患者处于中度 VTE 风险，而且克赛提供了有效、安全的预防治疗。 ACCP 建议 “就通常药物治疗患者而言…小剂量普通肝素或低分子肝素是有效的. 这些是 A1 级建议.” “最近完成的关于通常药物治疗患者的临床试验结果将提供关于克赛剂量的重要信息，40毫克每天一次可能更适合于较高风险的心力衰竭或急性缺血性中风患者。血栓形成预防指南应该反应每种低分子肝素的证据水平。”4 1. Hillbom et al. Thromb Haemost 1999;(suppl):177 2. Kleber et al. Thromb Haemost 1999;(suppl):1552 3. Samama MM, et al. N Engl J Med 1