第八节肿瘤遗传学.docVIP

第八章 肿瘤遗传学 重点内容提示： 一、染色体异常与肿瘤 肿瘤细胞是染色体异常的缺陷性细胞，大多数肿瘤细胞表现染色体数目异常，多为非整倍体，肿瘤细胞非整倍体是恶性肿瘤的重要标志之一；另外，在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞增殖失控等原因，产生染色体断裂与重接，导致肿瘤细胞核型中发生染色体结构异常，形成一些特殊的染色体，称为标记染色体。Rh染色体为慢性髓细胞白血病的特异性标记染色体，具有早期诊断价值，可作为判断治疗效果的指标。 二、癌基因 能引起细胞恶性转化的核酸片段称为癌基因。又称转化基因。 三、原癌基因及分类 原癌基因多编码调控细胞的生长、分化的蛋白质，其功能或表达的改变可以激活转变为癌基因，诱导易感细胞出现肿瘤表型。根据原癌基因蛋白产物及生化特性不同将其分为生长因子、生长因子受体、信号转导因子、转录因子、细胞凋亡调控因子。 四、细胞癌基因的激活机制 1．细胞突变：突变的原癌基因通过其编码的蛋白质结构的改变而激活，进而使细胞癌变。这些突变包括点突变、移码突变、基因重排和其他结构的改变，在人类肿瘤中，典型的癌基因突变多数由于点突变导致，即编码蛋白中的一个氨基酸的变异。 2．基因扩增：基因扩增是指基因组中某个基因拷贝数的增加。细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加，从而激活并导致细胞恶性转化。基因扩增导致转录mRNA增多，其编码的蛋白质水平增加，原癌基因一旦扩增，充分在细胞中表达，其结果是使细胞不受控制的生长，向异常方向转化。基因扩增通常是晚期事件，患者预后差。 3．染色体重排：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近，或由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其他高表达的基因形成所谓的融合基因，进而原癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功能。在血液系统中染色体重排主要通过原癌基因的转录激活或产生融合基因。 五、肿瘤抑制基因：正常细胞基因组中存在的抑制肿瘤形成的基因称为肿瘤抑制基因。 六、肿瘤发生的遗传学说 1．肿瘤的单克隆起源假说：致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因素作用下，发展成为肿瘤细胞，即肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。白血病和淋巴瘤的分子水平分析表明所有的淋巴瘤细胞都有相同的免疫球蛋白基因或T细胞受体基因重排，为肿瘤的克隆特性提供了证据；女性X连锁基因分析也提供了肿瘤克隆性的最初证据。 2．肿瘤发生的二次突变学说：该学说认为视网膜细胞瘤是由两个独立与连续的基因突变产生的，即二次突变事件一起的。遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，而第二次突变随即发生在体细胞。在这种情况下，双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变并形成肿瘤。非遗传性视网膜母细胞瘤是指同一个体细胞发生两次独立的突变，因而在双侧视网膜都发生二次突变的可能性较小。 3．肿瘤的多步骤遗传损伤学说：细胞癌变需要多个肿瘤相关基因的协同作用，要经过多阶段逐步演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活，肿瘤细胞是通过一系列的进行性改变而逐渐变成恶性的。 七、临床上的遗传性肿瘤 1．常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征：视网膜母细胞瘤包括遗传型（发病早，多为双侧发病）和非遗传型（发病年龄晚，一般单侧发病）两类，发病早期眼底有灰白色肿块，以后瞳孔扩大，可见黄白色反光，俗称“猫眼”，随眼内肿物生长，病情加重，出现结膜充血、角膜水肿，肿物穿破角膜、巩膜，也可眼球突出或进入眼眶向颅内蔓延，经血液循环向全身转移。Wilms瘤又称肾母细胞瘤，是一种婴幼儿常见的恶性胚胎肿瘤，遗传机制为11p中间缺失，症状为上腹部肿块，向协部鼓出。 2．常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征：Bloom综合征身材矮小，慢性感染，免疫功能缺陷，日光敏感性面部红斑和轻度颜面畸形，好发人群为东欧犹太人，基因定位于15q26.1。Fanconi贫血表现骨骼畸形、脑损伤、心脏和胃肠道缺陷。着色性干皮病，早发的起源于皮肤上皮外层细胞（鳞状细胞）或内层细胞（基底细胞）的皮肤癌，还有性发育不良、生长迟缓、智力障碍、小头和神经性耳聋，对光极敏感，皮肤有许多色素斑点，该病存在遗传异质性，至少有7种互补型。 第九章 群体遗传学 重点内容提示： 一、群体与孟德尔群体 群体是指生活在某一地区、同一物种的个体群。一个群体内的全部遗传信息或基因称为基因库。这种具有有性生殖并共享同一基因库的个体群又称为孟德尔群体。是否同种和能否相互交配是判断是否属于同一群体的必要条件。 二、基因频率与基因型频率 基因频率是指群体中某一基因在所有等位基因数量中所占的比例，反映了该基因在群体中的相对数量，任何基因座位上全部基因频