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标题：超越SOPs：将严谨的QbD引入分析方法开发之中作者：Paul Davies，马尔文仪器，全球业务经理—医药行业；Paul Kippax，马尔文仪器，医药行业产品经理本公司文号:MAL/JOB/2754图片图1：产品开发的QbD工作流程，以及与之类似的分析方法开发工作流程。图2：激光衍射仪通过分析准直激光束与样品中的颗粒相互作用产生的散射光图案测定粒径。图3：干法分散关键影响因素的评估。绿色表示方法中的干扰因素，橙色表示需控制的因素，而红色表示需要通过实验研究来确定的关键因素。图4：乳糖干法分散的压力滴定数据。湿法（蓝色）与干法测量的对比表明，压缩空气压力为3巴时采用标准文丘里管（较高的曲线）与压力为1巴时采用高能文丘里管（较低的曲线）获得的结果一致。图5：每一种文丘里管对应测得的粒径与空气压力的函数关系。阴影区域显示结果与USP 429相关指导原则相符。标准文丘里管具有更宽的应用范围。图6：Mastersizer 3000测量管理器呈现的分散趋势图。图7：Mastersizer 3000软件中提供的有关测量数据质量的建议。超越SOPs：将严谨的QbD引入分析方法开发之中由于QbD（质量源于设计）所蕴含的理念和技术逐渐成为制药行业的第二大基本原则，其应用领域也正日益扩展。而分析方法开发则是QbD当前的重点关注领域。分析方法的开发、验证和实施过程与产品开发极其相似，且可以从QbD所推崇的系统化的科学方法中获益。由于药物开发和制造离不开可靠的分析数据，这就迫切需要在分析方法开发上做到更加严谨。一种全新的QbD方法，即分析QbD（AQbD），逐步被视为未来的发展方向。分析方法开发的目标是要开发、验证并实施一种方法，该方法能为所需信息提供准确必要的分析，并且在任何情况下都可实现上述目标。首先，我们要明确进行测量的确切原因，这与常规QbD中为明确产品临床性能的目标所做的第一步是一样的。一旦确定了这一点，这一过程将帮助我们形成认识和理解，以便控制那些在评估方法中能决定分析性能的关键元素的方方面面。这能切实反映出QbD在充分设计空间内的工作模型本文将介绍AQbD并审视围绕它不断衍生的术语和方法。我们将以激光衍射粒度分析为模型，研究应用AQbD的实际步骤，并将探讨该仪器装置的各项特点，以期能在选择采用这种相对较新的方法时有所裨益。QbD原理介绍为了更好地探讨AQbD，我们需首先回顾大家广为接受的QbD定义。QbD的定义最早出现在国际药品注册协调会议文件Q8（R2）中，其对QbD的解释如下：QbD是一种基于合理科学和质量风险管理的系统化开发方法，旨在预先确定目标，并强调对产品和过程的认识及过程控制。图1所示的QbD工作流程清楚地展示了这种系统化的方法。首先，我们需确定目标药品的质量概况（QTPP），明确应交付什么样的产品。其次，我们要明确为获得产品性能必须加以控制的各种变量，以及实施控制的最佳方式。首先我们要确定性能，包括关键质量参数（CQAs）、关键工艺参数（CPPs）和关键材料特性（CMAs）。其次我们应定义设计空间。设计空间是过程的作业范围，它包含了确切的CPP和CMAs范围，以确保CQA能够稳定实现。最后一步是确定所需控制策略，将作业限定在指定的设计空间，同时该控制策略贯穿于整个药物生命周期不断完善的过程中。事实上，QbD的一大亮点在于利用它可在设计空间内进行持续优化，而无需进一步的监管审批。ICHQ8（R2）并没有明确提到分析方法的开发。然而，当我们寻求严谨的结构化方法来开发分析方法时，我们能从QbD的原始定义（如上所述）里那些带下划线的短语中找到直接响应。这种响应促成了AQbD的演变。AQbD：将QbD引入分析方法开发FDA在有关AQbD应用的指南[1]中强调了这种方法的潜在好处。其观点认为AQbD可以开发出一种稳健的、适用于整个产品生命周期的方法。如同QbD一样，能够遵守AQbD都与一定程度上的监管灵活性相关联，让大家可以改变某一方法设计空间的参数，这被称为方法的可操作设计区间（MODR）。进行AQbD的第一步是分析目标概况（ATP），这与QTPP（图1）非常相似。ATP定义了分析方法开发过程的目标，将该方法得到的结果与总体QTPP相关。确定需要某种分析信息的原因、用途以及使用时间可以帮助制定ATP。有关性能特点的补充目标，如精度和可重复性，则源于对这些需求更加详尽的分析。接下来我们须参照在ATP中定义的需求来确定一种合适的分析技术。一旦确定了这种技术，AQbD就会着重于方法的开发，包括相关联因素波动带来的风险评估：分析方法仪器配置和维护测量参数材料特性环境条件这一评估可以确定影响ATP的参数值，即CQAs。随后，我们通过实验设计（DOE）的方法来定义MODR。这是CQAs的作业范围，为ATP设定的目标提供源源不断的支持。而