药物化学chap3a_DMPK.ppt

* * * * * * * Chapter 3. 药代动力学PKPD( DMPK) 40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或广泛、分布不合理等）而终止 药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 产生药理药性的作用部位 药剂相 药代动力相 药效相 吸收 可供吸收药物 生物利用度 与蛋白结合药物 游离药物 代谢失活 代谢活化 失活产物 失活产物 转运形式 组织结合 排泄 治疗效果 刺激 引起不良反应的作用部位 毒副反应 刺激 药物的ADME 吸收：药物从给药部位进入循环系统的过程 （f=100%） f 取决于药物理化性质 常用参数 生物利用度（bioavailability)：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和pKa相关 3.1 结构与吸收(Absorption) 被动扩散：大多数药物，?logP 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 易化扩散：葡萄糖、B12, methotrexate 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 模孔扩散：100Da 离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散 消化道的吸收： 口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环 胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸 小肠：大多数药物 大肠和直肠 门静脉 肝脏 小肠 体循环 肝肠循环（长效 vs 蓄积中毒） Digoxin (进入肝肠循环） 促进胆汁分泌，解毒 口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5) 口服药物： MW = 500 clogP = 5 H donors = 5 H acceptors = 10 90%的药最多违背一项 Extension: 5. Rotable Bonds = 10 6. PSA = 140 Eg. PSA = 120 (被动扩散）； PSA = 60~70 for CNS (to cross BBB 解离度的影响 Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱 药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH 7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的解离常数pKa和介质的pH决定 非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收 @生理pH 弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin (pKa=3.5)在胃中99%呈分子型 弱碱性药物在肠道（pH=7~8）中解离度小，如quinine (pKa=8.4)，在胃中几乎100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好 完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入季铵可降低中枢副作用 一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性 根据pKa和解离度，合理设计药物 3.2 结构与分布(Distribution) Ecothiopate iodide 抑制胆碱酯酶，作用于中枢外 硫磷脂 抑制中枢与外围的胆碱酯酶 季铵化合物难以穿过BBB 离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快 Butter yellow, 强致癌 偶氮？ Methyl orange: 无致癌作用 hard to penetrate cell membrane 药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织。应使药物分布至靶器官，并停留必要的时间。 影响因素： 靶位的亲脂性和药物的亲脂性；药物解离度；与血清和组织成分的结合程度，肝脏的首过作用 亲脂性大和解离度小的易在CNS分布 3.3 结构与消除(Excretion) 1. 药物经肾排出（尿） 肾小球过滤（游离态药物），无特异性 近端小管的主动分泌（和logP相关） 弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构： 远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性，pKa和尿液pH ，药物浓度差 2. 药物经胆汁排出（粪便） 具有极性基团，较高的分子量（300Da） R1=H，CH3，n=1~5 R3=COOH,SO3H, SO2NH2 3.4 结构与代谢(Metabolism) 药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化） Phase I: functionalization reaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水 解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等 Phase II: Conjugation reaction，在酶催化下， phase I产物和体系内源性小分子 （葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大， 易溶于水和易排出体外的轭合物。 相关的酶 氧