药物治疗学(1-3)20151010.ppt

虽然酶抑制可导致相应目标药自机体的清除减慢，体内药物浓度升高。但酶抑制能否引起有临床意义的药物相互作用取决于多种因素。 ①目标药的毒性及治疗窗的大小。如酮康唑等CYP3A4抑制剂可使特非那定的血药浓度显著上升，导致QT间期延长和扭转性室速(torsades de pointes)，危胁到患者生命。而酮康唑抑制舍曲林的代谢则不会引起严重的心血管不良反应。 ②是否存在其他代谢途径。如果目标药可由多种细胞色素P450酶催化代谢，当其中一种酶受到抑制时，药物可代偿性经由其他途径代谢消除，药物代谢整体所受影响可不大。但对主要由某一种细胞色素P450酶代谢的药物，如果代谢酶受到抑制，则容易产生明显的药物浓度和效应的变化。例如：研究发现唑吡坦(zolpidem)可分别由CYP3A4(6l％)、CYP2C9 (22%) 、CYPlA2(14％)、CYP2D6(3％)和CYP2C19(3％)代谢，而三唑仑(triazolam)几乎仅靠CYP3A4代谢。当合用CYP3A4抑制剂酮康唑时，唑吡坦的AUC增加67％，而三唑仑的AUC增加可达12倍之多。 另一方面，有些药物能抑制多种细胞色素P450酶，在临床上容易发生同时与多种药物的相互作用。例如H2受体阻断剂西咪替丁，其结构中的咪唑环可与细胞色素P450酶中的血红素部分紧密结合，因此能抑制多种细胞色素P450酶而影响许多药物在体内的代谢。目前已报道有70多种药物的肝清除率在与西咪替丁合用后出现不同程度的下降。临床上当药物与西咪替丁合用时，应注意调整剂量，必要时可用雷尼替丁代替西咪替丁。 ③细胞色素P450酶的遗传多态性。人群中某些细胞色素P450酶(如CYP2C9、CYP2C19、 CYP2D6)存在明显的遗传多态性，有快代谢型(extensive metabolizer·)和慢代谢型(poor metabolizer)二种表型。如果病人是某一种细胞色素P450酶的慢代谢型个体，则加用这种酶的抑制剂将 不会明显影响该酶底物的代谢，因为该酶在这些药物的代谢中所起的作用已经很小。例如：一个 CYP2D6的慢代谢型病人服用抗抑郁药地昔帕明(desipramine)(CYP2D6的底物)时，如果同时合用CYP2D6的抑制剂并不会出现预期的地昔帕明浓度的升高。只是由于缺乏CYP2D6活性和其他细胞色素P450酶并不能完全代偿该酶的功能，在这类病人中地昔帕明的有效治疗剂量还是应低于通常的标准剂量。 虽然药酶抑制引起的药物相互作用常常导致药物作用的增强与不良反应的发生。但如能掌 握其规律并合理地加以利用，也能产生有利的影响。例如：环孢素是一种价格较昂贵的免疫抑制剂，将酮康唑与环孢素联用已成为降低环孢素剂量从而节省药费开支的一种有效方法。治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的蛋白酶抑制剂沙奎那韦(saquinavir)生物利用度很低，而同类药利托那韦(ritonavir)是CYP3A4抑制剂，两药合用可使沙奎那韦的生物利用度增加20倍，可在保持疗效的同时减少该药剂量降低治疗成本。 肠道细胞色素P450酶和P-糖蛋白的影响 在肠道上皮中有高浓度的细胞色素P450表达，它们参与药物吸收前的代谢。肠壁中细胞色素P450酶的含量约占肝细胞色素P450酶含 量的20％～50％，其中含量最丰富的是CYP3A4。已知CYP3A4对药物的首过消除起重要作用， 能抑制肠道CYP3A4的药物或食物可显著提高CYP3A4底物的生物利用度。 P一糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是人类多药耐药基因(MDRl)的产物。它是一种外流 性转运蛋白(efflux transporter)，可减少抗癌药物在细胞内的累积，其在肿瘤组织的过量表达 被认为与许多化疗药物的耐药性形成有关。P-糖蛋白也存在于正常组织，分布于胃肠上皮、 肝、肾和构成血脑屏障的内皮细胞上，对许多药物的吸收、分布、消除过程有着重要影响。P-糖蛋白通过将药物转运返回到肠腔限制药物进入和透过肠道上皮，从而降低药物的生物利用 度。由于药物反复被P-糖蛋白“泵”回肠腔，增加了与肠壁中CYP3A4的接触时间，因此肠 壁的CYP3A4与P-糖蛋白在限制药物吸收上有共同作用。二者在底物与抑制剂上也有明显的重叠。 例如地尔硫草和红霉素是它们共同的底物，同时地尔硫草、红霉素、酮康唑、奎尼丁等 药物对CYP3A4与P-糖蛋白都有抑制作用，只是对二者的选择性有所不同。此外，利福平、 苯巴比妥等CYP3A4的强诱导剂也能有效地调控P-糖蛋白的表达。由于上述CYP3A4与P-糖蛋白的这些相似性，在一些发生于胃肠道的药物相互作用中，有时很难区分哪种因素是主要机制。 西柚汁(grapefruit juice)是近年来研究较多的食物一