嗜酸粒细胞及其趋化因子在鼻息肉发病机制中的作用研.docVIP

　　嗜酸粒细胞及其趋化因子在鼻息肉发病机制中的作用研 【关键词】 鼻息肉 鼻息肉是耳鼻咽喉头颈外科的常见多发病之一,但发病机制至今未明。迄今为止，学者们提出多种学说，包括变态反应学说、阿司匹林敏感性学说、遗传性纤毛功能障碍，以及局部因素为主的腺体增生上皮破裂学说和嗜酸粒细胞（EOS）聚集学说等。近年来研究表明，鼻息肉为局部微环境控制下的中鼻道、鼻窦黏膜长期、反复慢性炎症的结果,其发病是多因素多步骤的过程[1，2]。组织病理学上主要表现为基底膜增厚、大量单核细胞浸润、血浆蛋白渗出、炎性水肿等等，其中以EOS大量浸润为主。EOS浸润是鼻息肉最具特征的病理变化。以EOS为代表的炎性细胞的聚集和/或活化机制,成为学者们探索鼻息肉发病机制的突破点。 Eotaxin是一种可以选择性介导EOS的CC趋化因子[3],最初发现于致敏豚鼠抗原刺激后的支气管肺泡灌洗液中，含73个氨基酸多肽。Eotaxin其受体CCR3主要存在于EOS上,对其有强烈的趋化作用，通过与EOS上CCR3受体特异性结合,促使EOS的募集及原位激活。本文就EOS以及以Eotaxin为代表的趋化因子在鼻息肉发病机制中的作用研究现状做一综述。 1 EOS与鼻息肉的发病机制 1.1 鼻息肉的发病机制研究现状 至今鼻息肉的发病机制尚未完全阐明，上世纪30年代，鼻息肉曾被认为是变态反应的表现。然而，其临床特点却与EOS增多性非变态反应性鼻炎相似。近年来许多学者从各个方面进行了相关研究。1979年Mullarkey[4]和Jacobs[5]提出EOS增多的非变态反应性鼻炎概念,该概念指出在与慢性鼻窦炎相似的炎症过程中EOS起核心作用,但这个概念并未解释EOS为什么会聚集到鼻息肉组织中。 1985年加拿大McMaster大学研究者提出EOS聚集的微环境学说[6],其核心是强调鼻息肉为局部微环境中细胞因子控制下的炎症反应的产物，鼻息肉上皮细胞和成纤维细胞等结构细胞（constitutive cells/structural cells）不仅仅是炎性细胞的靶细胞，同时也能够产生各种细胞因子，对炎性细胞起着正调节作用，补充、刺激并延长了EOS等炎症细胞的生存周期。而EOS自身也可以合成和分泌一些重要的炎性和调节细胞因子如白细胞介素（IL3、IL5）和人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophages colonystimulating factor,GMCSF）[6]，这些细胞因子反过来又可以使局部炎症细胞增多，如此循环不止。Bernstein于2001年系统回顾了近年来的文献之后指出：分子生物学因素在鼻息肉的形成中有重要的作用。血管外的EOS受促炎因子肿瘤坏死因子（TNFa）和IL1b的调节而进入鼻息肉组织内，趋化因子RANTES和Eotaxin影响EOS向鼻息肉组织移动，而EOS分泌的碱性蛋白影响了上皮的构型和Na+、Cl-进出组织上皮，导致钠吸收增加和组织水肿。这充分证实了鼻息肉的发生发展是多因素多步骤的过程。 1.2 鼻息肉中EOS的浸润 EOS的趋化、移行和凋亡的微环境控制[7]是鼻息肉形成的主要机制。鼻息肉被覆呼吸道上皮，其基质水肿伴大量EOS、浆细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的浸润。Mygind等研究发现，多数鼻息肉组织病理切片中可见EOS增多[8]。Paphotactin。绝大多数趋化因子为诱导性表达，如CXCL8/IL8、CCL2/MCP1等，被称为炎性表达趋化因子。一般来说，不同亚家族趋化因子有不同的趋化效应。CC趋化因子主要趋化单核细胞、淋巴细胞。而CCL/Eotaxin是一类特异性趋化EOS的趋化因子。 2.2 与EOS聚集相关的趋化因子 2.2.1 调节激活正常T细胞表达和分泌因子（regulated upon activation，normal T cell expressed and secreted,RANTES） RANTE由上皮细胞、内皮细胞、纤维母细胞和EOS产生,对多种炎症细胞特别是EOS具有强烈趋化、活化作用。Allen等[13]证实其主要在鼻息肉的EOS和上皮细胞内分布,鼻息肉组织匀浆RANTES水平高于正常对照组40倍,显示鼻息肉微环境中EOS和上皮细胞中RANTES表达增加。Lee等[14]采用免疫组化方法发现,RANTES在鼻息肉上皮、内皮和黏膜下细胞内表述,并在变应性鼻黏膜和鼻息肉组织中明显增高,而在变应性和非变应性鼻息肉之间则无明显差异,其表 达与EOS总数和活性细胞数有明显联系,提示RANTES对变应性鼻黏膜和鼻息肉中的EOS浸润中起重要作用。Liu等[15]采用细胞培养的方法检测IL1对RANTES的影响，结果发现实验组和对照组的RANTES都升高，研究表明RANTES