特罗凯在晚期NSCLC治疗中的应用概要1.pptVIP

特罗凯在晚期NSCLC治疗中的应用 晚期NSCLC: 治疗目的? Longer life 延长总体生存 Better life 改善症状 延长TTP 改善疾病控制率 较低毒性* 改善QoL* * 在二线治疗时尤其重要 Treatment algorithm Chemotherapy: a balance between disease benefits and disadvantages for tolerability/QoL? Significant toxicity – myelosuppression – neuropathy Limited improvement in QoL i.v. administration Need for premedication Longer survival, few side effects and improvement in QoL are main improvements to current therapy requested by patients Randomised trials comparing new drug regimens 不良事件 3/4 度中性粒细胞减少 不良事件中性粒细胞减少性发热 二线化疗也达到了平台 结 论 对于PS 0-2分，一线和二线化疗疗效达到平台 由于一线治疗有效，二线的需求在不断增加 许多病人 (老年人,PS差)不适用化疗： 毒副反应轻---药物 泰索帝和力比泰二线单药治疗有效，但毒性反应需引起注意 Novel agents: an important paradigm shift in our approach to the treatment of cancer 表皮生长因子受体信号通路 表皮生长因子受体抑制剂 结构差异 EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂 — 特罗凯(厄洛替尼) EGFR酪氨酸激酶抑制剂 — 易瑞沙(吉非替尼) 特罗凯: 作用机制 特罗凯对纯化EGFR TK的抑制作用 Tarceva: TK 选择性 特罗凯对EGFR阳性荷瘤的作用 (A431) Tarceva 临床前资料:总结 口服有效，竞争性、选择性与可逆性地抑制TK ATP 抑制纯化HER1/EGFR TK，IC50 为2nM HER1/EGFR的高度选择性 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制EGF介导的有丝分裂 抑制移植瘤的生长 (ED50=9.2mg/kg p.o.) 与化疗和生物制剂具有协同作用 增强放疗的反应 Active against EGFRvIII-transformed tumour cells 需要高剂量来控制下游信号通路 特罗凯单药治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验发展历程 特罗凯I期每日给药单药研究:总结 剂量限制性毒性: 腹泻3200mg/日 推荐II期试验剂量= 150mg/日 血浆浓度大于500ng/mL (体内具有抗肿瘤活性所需要的浓度) 观察到抗肿瘤活性，尤其在非小细胞肺癌患者 药代动力学研究 剂量依赖性的 Cmax 和 AUC 每日用药不会引起药物积聚 每日口服特罗凯150mg/天，血浆特罗凯暴露浓度高 II期临床试验: 特罗凯治疗晚期NSCLC 57例IIIb/IV NSCLC HER1 阳性 18岁，PS0-2 含铂方案PD或复发 可测量病灶 足够骨髓肝肾功能 特罗凯150mg/日 治疗NSCLC的II期试验(n=57) 特罗凯II期试验: 毒性反应 治疗耐受性好 最常见不良反应为皮疹与腹泻 3例由于毒性而停药，另2例减量 特罗凯II期临床试验:皮疹与生存之间关系 BR.21, a randomised phase III trial of Tarceva (erlotinib, OSI-774) as treatment following chemotherapy in patients with advanced NSCLC: an NCIC-CTG trial BR.21: 研究设计 BR.21: 病人特征 BR.21: 最佳反应 –可测量病灶 (n=638)* BR.21: 无进展生存 特罗凯显著延长总生存期 BR.21: 总体生存亚组分析 BR.21: 总体生存亚组分析(续) BR.21: 是不是只有获得客观缓解的病人生存受益? 特罗凯的生存受益在未获得客观缓解的患者中也是明显的 防止肿瘤进展可能产生重要的临床受益 BR.21: 副反应 (%) BR.21:到症状恶化时间(月) BR.21: 症状变化 BR.21: QoL变化 (EORTC QLQ-C30) 特罗凯和吉非替尼的III期临床研究: 研究设计 ISEL和BR