蛋白质折叠折叠病.ppt

蛋白质折叠与折叠病;您知道蛋白质折叠吗？ 您知道“蛋白质折叠病”吗？ 您知道蛋白质折叠有多复杂吗？ ;蛋白质折叠的定义; 蛋白质折叠问题是生命科学领域的前沿课题之一，并且被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题，它是分子生物学中心法则尚未解决的一个重大生物学问题。从一级序列预测蛋白质分子的三级结构并进一步预测其功能，是极富挑战性的工作。研究蛋白质折叠 ，尤其是折叠早期过程，即新生肽段的折叠过程是全面的最终阐明中心法则的一个根本问题。 ;蛋白质折叠问题为什么会称为当今生物学领域中的研究热点之一？;研究的源动力;卡里顿·加德赛克 ; 加德赛克在新几内亚岛发现了一种奇怪的疾病 ，当地的土著人称之为“kuru”。由于找不到病因，被当地人称为“终极巫术”。 Kuru在当地的含义是颤抖，因某种未知的寒冷或恐惧而颤抖。一旦Kuru的颤抖开始，就不可逆转，诅咒会越来越烈，直至死亡为止。Kuru的诅咒非常残酷：先是不可抑制的颤抖，然后丧失行走能力及无法言语，接着瘫痪。但中了巫术的人至死心智都很清醒，不会陷入昏睡状态，因此格外痛苦。 ;蛋白质折叠研究的背景 ;蛋白质折叠研究的概况;牛胰核糖核酸酶的一级结构;;芋帘觅殊竿蹋欺猜芽藉建厦表旅寨劲因玩塌偶刮旁城朽叉趾初错揣掇到围蛋白质折叠折叠病蛋白质折叠折叠病;蛋白质折叠的研究内容;蛋白质折叠的研究内容;第二遗传密码;第二遗传密码的特点;简并性的证据;2、化学修饰;3、定点突变研究;多意性;全局性;在新生肽链合成过程中，后形成的肽段可以影响已经形成的肽段的构象从而造成对分子整体的影响。以上这些情况可以称之为第二密码的全局性，全局性决定了第二密码的复杂性。 第二密码的全局性还体现在环境对分子结构的影响上，水分子对于维系蛋白质一定的空间结构有重要作用。 ;蛋白质折叠的研究内容;蛋白质折叠第二个根本的科学问题是具有完整一级结构的多肽链又是如何折叠成为它特定的高级结构？ 这是一个折叠的动力学的问题，长期以来，主要用体外的实验方法研究，虽然已有四五十年，但至今尚未解决。 绝大多数蛋白质从一条伸展的肽链，折叠成有其特定结构的、有活性的蛋白质，并不是一步完成的，而要经过许多折叠的中间状态。 ;细胞内的蛋白质折叠;蛋白质折叠机制的理论模型;框架模型（Framework Model）;疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse Model）;扩散-碰撞-粘合机制 （Diffusion-Collision-Adhesion Model）;成核-凝聚-生长模型（Nuclear-Condensation-Growth Model）;拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）;帮助新生肽折叠的蛋白（辅助蛋白）;分子伴侣-蛋白质的保姆 ;主要类型;热休克蛋白促进蛋白质折叠的基本作用——结合保护待折叠多肽片段，再释放该片段进行折叠。形成HSP70和多肽片段依次结合、解离的循环。 ;伴侣素GroEL/GroES系统促进蛋白质折叠过程 ;折 叠 酶;折叠酶类型;蛋白二硫键异构酶 (PDI);肽基脯氨酰顺反异构酶 (PPI);PDI和PPI不仅可以起到折叠酶的催化作用，而且具有防止折叠中间体聚集的类似分子伴侣的功能。 王志珍等最早提出PDI是分子伴侣的假说并验证了PDI的这一功能 ;分子内伴侣(intramolecular chaperones);蛋白质折叠病（fold disease);从本质上讲;从机制上讲;质量控制系统-滞留;典型例子：α1 抗胰蛋白酶缺陷病;淬哲财岩鳃瞎功喘烷揭信杆杉魁锡允研娱射王华帮抒沃漂奇斟租梦拌膀污蛋白质折叠折叠病蛋白质折叠折叠病;当然???并不是所有的蛋白折叠异常都导致定位异常。有些蛋白质错误折叠后相互聚集，常形成抗蛋白水解酶的淀粉样纤维沉淀，产生毒性而致病，表现为蛋白质淀粉样纤维沉淀的病理改变。;疯牛病;疯牛病中的蛋白质构象改变 疯牛病是由朊病毒蛋白(prion protein, PrP)引起的一组人和动物神经退行性病变。 正常的PrP富含α-螺旋，称为PrPc。 PrPc在某种未知蛋白质的作用下可转变为β-折叠的PrPsc，从而致病。;研究蛋白质折叠的意义;省阎晤碎楷场热淋隐迭烹疮郊殃方裳侠廓揩开曰扬蓬救轩滁相否俞雇遵迁蛋白质折叠折叠病蛋白质折叠折叠病;蛋白质折叠研究的潜在应用前景 ;蛋白质折叠研究的潜在应用前景;已知某相对分子质量为240000的蛋白质多肽链的一些节段是α螺旋，另一些节段是β折叠，其分子长度为5.06×10-5cm,求分子中α螺旋和β折叠的百分率（2003年西南农业大学考研题）; 有一长链多肽，其侧链上有30个羧基（pKa=4.3），10个咪唑基（pKa=7.0），15个ε-氨基（pKa=10）,设C-末