生长素的发现及研究进展.docVIP

　　生长素的发现及研究进展 【摘要】 生长素(ghrelin)及其受体的发现使内分泌代谢调节的研究取得了明显的进展。除对生长激素轴的影响，生长素对机体多系统的调节作用越来越引起人们关注。而其细胞及分子机制的研究及可能的临床试用是目前研究的重点。本文简述了该系统的发现、发展及进一步研究的方向。 【关键词】 生长素；生长激素促分泌素受体；生长激素促分泌素；代谢；心血管；肿瘤 ABSTRACT: Ghrelin is an endogenous ligand for the groone secretagogue receptor. Besides the potent GHreleasing action, ghrelin influences food intake, gut motility, glucose and lipid metabolism, cardiovascular system function, cell proliferation and reproductive system. In this revieone secretagogue receptor, GHSR)的内源性配体，又称生长素。其广泛分布于机体多个组织器官，产生一系列生物学效应。 1 Ghrelin的发现 1977年，生长激素释放激素(groone releasing hormone, GHRH)尚未被发现，在新奥尔良医学研究中心的一组研究人员，在脑啡肽的基础上，根据化学结构的排列组合，合成了一组短肽。这组短肽被证明可以刺激垂体生长激素的释放，并被命名为生长激素释放肽(groone releasing peptide, GHRP)[1]。随后两年的研究并没有找到下丘脑中含有内源性GHRP及其受体。两年后，GHRH的分离及发现使GUILLEMIN最终获得诺贝尔奖[2]。GHRH的受体也被证明对GHRP没有亲和力。GHRP的研究因此没能在国际研究占据重要地位，而仅局限于一两个实验室。随后十多年中，人们又相继发现了其他类似结构和改进的促进生长激素分泌的人工化合物，如GHRP6、GHRP1、GHRP2和hexarelin等肽类化合物，以及L692、L429、MK0677、NN703等非肽类化合物，它们被合称为生长激素促分泌素(groone secretagogues, GHSs)。 该研究重新进入人们的视野得益于默克药物公司的科研主管ROY SMITH博士。他领导的研究小组不仅拥有先进的设备、雄厚的科研力量，而且使用大大改进的分子生物学、细胞学方法，终于在1996年发现了生长激素释放肽的受体[3]。由于生长激素在抗衰老、抗肥胖中的作用及对小分子GHS的追求，该领域的研究在沉寂多年之后又成为国际研究的热点。随后的寻找内源性生长激素释放肽的研究成为重点。默克公司投入了大量的人力和物力从下丘脑提取能够激活小分子GHS受体的内源性激素，但始终未能如愿。1999年，日本大阪胃肠肽研究中心的科学家KOJIMA等从非常意想不到的器官——大鼠的胃壁组织中分离提取出一种可以特异性激活GHSR的多肽，并发现该肽可以刺激生长激素释放，故将其命名为ghrelin[4](“ghrelin”源于古印欧语，其中“ghre”代表“生长”，“relin”代表促生长激素释放活性)，进一步研究证实，ghrelin确是GHSR的内源性配体[5]。 2 Ghrelin及其受体的组织分布 人类Ghrelin的编码基因位于第3号染色体(3p2526)，剪接修饰后的ghrelin包含有28个氨基酸，其序列为GSSFLSPEHQKATKESKKPPAKLQP R，其中N端第3位丝氨酸残基的n辛酰化是其发挥生物活性的主要部位，我们通常所说的ghrelin即辛酰化ghrelin。非辛酰化的ghrelin(decacyl ghrelin)在体内分布更广，但却与GHSR无亲和力，不能促进生长激素的释放和增加食欲。在种系之间，ghrelin高度保守，哺乳动物的ghrelin具有相似的结构，鼠类ghrelin和人类只有两个氨基酸不同。 血浆中2/3左右的ghrelin由胃基底部泌酸腺的X/A样细胞分泌，其余多数由小肠X/A样细胞分泌。然而，其他器官如胰腺、肾脏、胎盘、淋巴组织、性腺、甲状腺、肾上腺、心脏、肺、眼、垂体及丘脑下部，多种肿瘤组织和肿瘤细胞株亦分泌少量ghrelin[6]。这些组织可能通过自分泌或旁分泌产生ghrelin，但不太可能是内分泌作用。 Ghrelin通过与其受体(GHSR)结合发挥生物学效应，GHSR是一种G蛋白耦联受体，包括GHSR1a和GHSR1b两种亚型。研究表明，大多数ghrelin的生物效应都是由GHSR1a介导的，其