肝胆系统水通道蛋白的研究进展.docVIP

　　肝胆系统水通道蛋白的研究进展 【摘要】 在哺乳动物中克隆出的13种AQPs(水通道蛋白家族)中，已有7种AQPs从肝胆系统中分离出来，资料显示，AQPS可能参与了胆汁分泌，葡萄糖异生、微生物感染及对肝脏功能有影响的病理生理过程. 本文拟对肝胆系统中AQPs的表达，亚细胞定位及其可能的生理和病理生理作用作一阐述. 【关键词】 水孔蛋白类；肝；生理学；病理生理学 　　0引言 　　AQPs(aquaporins)是一种在多个器官和组织上表达的跨膜蛋白，其不仅介导了水的快速转运，而且还能促进甘油、尿素的跨膜转运. 在特殊情况下，对CO2、氨、CL-、嘧啶、嘌呤、多元醇和亚砷酸盐也具有通透性. 至今为止，在哺乳动物体内分离出了13种AQPs，包括最新发现的AQP12［1］，其中AQP0, AQP1, AQP4, AQP5, AQP8, AQP9, AQP11在肝胆系统有表达. 　　1AQPs在肝胆系统的表达，细胞定位和生理意义 　　在肝胆系统中，AQPs表达于肝细胞、胆管细胞、胆囊上皮细胞和血管内皮上. 　　1.1肝细胞上的AQPs大鼠的肝细胞上有3种AQPs，且每种表达数量各异（AQP8gt;gt;AQP9gt;AQP0）. 其中，AQP0和AQP8主要位于细胞内，其次位于小管质膜上，而AQP9则主要位于肝细胞的基底外侧膜. 大部分的AQP0和AQP8在围绕中央静脉的肝细胞上表达，而AQP9则统一分布于肝小叶内［2］. 　　 　　过去认为AQP0只在晶状体的纤维细胞上表达，其功能为低通透性的水通道蛋白和促进细胞与细胞黏附的重要功能蛋白. 现在发现肝脏是其另一个表达器官，AQP0主要位于肝细胞内的囊泡中. 然而，不像AQP8，它的定位不受dcAMP（dibutyryl cAMP）的影响. 其在肝细胞中表达的意义仍不是很清楚［2］. 　　 　　AQP8在多种器官和组织中都有表达；大鼠和小鼠的肝脏是AQP8表达的主要位点，且AQP8在肝细胞中的亚细胞定位随着物种的变化而变化. 在大鼠的肝细胞中，AQP8主要位于细胞内，其次位于小管质膜内［2］. 研究发现，在小鼠的肝细胞中，不同的组别有不同的AQP8分布，它广泛分布于细胞内膜，包括滑面内质网，接近顶质膜的囊泡和线粒体中［3］. 虽然它在质膜上表达强烈，但在细胞内的表达却很微弱［4］. 　　AQP8在肝细胞中的生理功能还在积极地探索中，对分离的大鼠肝细胞，肝细胞偶联体及肝细胞质膜部分做了详细地研究. 研究表明，AQP8参与了跨小管质膜的水转运，其在小管胆汁形成中起到了重要作用. 用离体肝细胞研究显示，基础状态下，AQP8主要位于细胞内的微粒体膜上，水的渗透性转移不受水通道抑制剂的影响；如受到了Bt2cAMP（N5, O2dibutyryladenosine 3′5′cyclic phosphate）等促进胆汁分泌物质的刺激后，肝细胞膜上的AQP8蛋白总量不会发生改变，而是重新分布于小管质膜的表面，以此增加了顶质膜的细胞通透性，促进了渗透性的水转运，且这一效应能够被水通道阻断剂完全阻断，提示由dcAMP引起的渗透性水转运至胆小管是水通道依赖的［2,5］. 与此相反，对野生型和AQP8敲除的大鼠的对比研究发现，从野生型大鼠新鲜分离出的肝细胞对水的通透性很低，且在Bt2cAMP的刺激下通透性并不增加，缺乏AQP8也不出现通透性的明显降低［5］. 除此之外，免疫组化结果显示，在胆汁活跃分泌的情况下， AQP8主要位于大鼠肝脏的肝细胞内［6］，然而，在大鼠和小鼠肝脏中关于AQP8介导水转运的分子机制还需要进一步的研究. 　　 　　最初的研究表明，至少有两种AQP8亚型存在于肝细胞中，其中一种与小管的渗透性水转运有关，另一种在线粒体上表达，可能参与了线粒体容量的稳态调节［6-7］. 研究表明，AQP8介导的线粒体内外的水转运在活性氧化磷酸化和细胞调亡的信号转导的过程中导致线粒体容量改变的调控中有特别重要的作用［7］. 　　AQP9，是一种对甘油、尿素和小分子、不带电的溶质有明显通透性而对水有弱通透性的水甘油通道蛋白，在肝脏中主要分布于肝细胞窦状隙质膜上［2,8-9］. 近来研究发现，AQP9在大鼠肝脏上的表达与性别相关，雄性大鼠在肝脏上的AQP9表达高于雌性大鼠. 但年龄和食谱对AQP9的表达和分布均没有影响. AQP9除了对水通透外，对尿素也有很高的通透性. 肝脏是尿素生成和排出的器官，提示AQP9在肝脏可能是一个尿素通道，并且与尿素的清除有关［9］. 然而AQP9在肝细胞中的具体作用仍不是很清楚. 由于AQP9对甘油和尿素有很高的通透性，它可能是吸收甘油的入口以及尿素和肝细胞产生代谢物的出口［8,10］. 在体研究表明，当大鼠饥饿的时候，肝脏吸收甘油作为