神经变性病概要1.ppt

神经变性病Neurodegenerative disorders 鲁玲玲 神经生物学系 2012-11-13 教学目的与要求 1.了解神经元变性与神经变性病之间的关系及影响神经元变性的因素 2.了解神经变性病的分类 3.掌握帕金森病的发病机制、特征性病理改变及治疗研究的新进展 参考书目 韩济生主编《神经科学原理》第二版 北京医科大学出版社 吴俊芳 等主编《现代神经科学研究方法》中国协和医科大学出版社 神经变性病 神经元变性 (Degeneration of Neuron) 变性(degeneration)系指细胞或间质内出现异常物质或正常物质的量显著增多，并伴有不同程度的功能障碍。 神经元变性 神经元（包括细胞体及其胞突）在传入通路(顺向性）或传出通路（逆向性）损伤以后出现的病理变化。 神经变性病的分类 根据病理损害的范围以及临床症状的现象学来区别 大脑皮层变性：AD,Pick病，Creutfeldt-Jakob病 锥体外系变性：PD（帕金森病）, Huntington病，Hallervorden-Spatz病，Wilson病（肝豆状核变性），PSP（进行性核上型麻痹） 脑干小脑变性：包括各种小脑型共济失调、脊髓小脑变性、橄榄-脑桥-小脑变性等 脊髓变性：包括进行性痉挛性截瘫、进行性后索变性、后侧索联合变性、Friedreich共济失调等 运动系统变性：包括各种运动神经元病，如肌萎缩侧索硬化（ALS）、进行性脊髓性肌萎缩（SMA）、进行性球麻痹等 自主神经系统变性：Riley-Day症候群（全自主神经功能不全）、Shy-Drager症候群 多系统变性（MSA）：包括上述1、2、3、6等的混合类型 影响神经元变性的因素 遗传基因的突变 线粒体能量代谢缺陷 活性自由基分子生成过多 兴奋性氨基酸释放过度 钙离子通道开放与钙离子内流 蛋白磷酸化和蛋白糖基化作用 神经营养因子类缺乏 遗传基因的突变 神经变性病的某些类型起因于遗传基因的突变，通过分子遗传学的方法，其中有些疾病已经鉴定了其基因产物。 Huntington病：4p16.3 huntingtin蛋白 Friedreich共济失调：9q12-13 ataxin蛋白 Parkinson’s disease： 4q21-23 parkin蛋白 线粒体能量代谢缺陷 PD:病人脑中有线粒体DNA的缺损，肌肉线粒体中有复合酶Ⅰ、Ⅲ的缺失。MPTP AD:病人的血小板中也发现有复合酶Ⅳ的缺失。 Huntington病：有线粒体损害的证据。 线粒体能量代谢缺陷是神经变性病发病机理中的一个关键性因素。 活性自由基分子生成过多 活性自由基是指原子核外层轨道上带有不配对的电子。常见的自由基有O2- OH-H2O2。 PD: 病人脑中黑质区的脂质过氧化活性增高，GSH活性下降，线粒体中SOD活性增加，及O2H2O2浓度增高，提示其发病可能与活性自由基分子生成过多有关。 AD:也有人报道有氧自由基的改变。 Huntington病：有氧自由基的改变。 兴奋性氨基酸释放过度 兴奋性氨基酸（EAA）包括：谷氨酸、天冬氨酸和衍生的红藻氨酸、使君子氨酸、鹅膏 氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)。他们的浓度过高对神经细胞的毒性作用是众所周知的事实。 在神经变性病中， 有很多证据说明，EAA的过渡释放对神经细胞的毒性。 Huntington病中，病人的脑组织生化分析发现：谷氨酸的脱羧基产物r-氨基丁酸和谷氨酸脱羧酶（GAD）活性减低， r-氨基丁酸受体明显减少。 动物纹状体注入谷氨酸或NMDA受体激动剂，产生类似Huntington病的动物模型。 Alzheimer’s病人脑组织中，神经原纤维缠结比较多的部位，往往与谷氨酸能神经元比较多的部位相吻合。 在运动神经元病人体液中，常可见到谷氨酸和N-乙酰天冬氨酸含量增多。 钙离子通过开放与钙离子内流 近年来应用斑片钳技术，已经阐明阳离子流动与兴奋性 氨基酸释放有密切联系，尤其是NMDA和AMPA受体联结的离子通道的开放和Ca2+向神经细胞内流动常呈偶联关系。 在生理状态下，许多钙激活的活性酶类，如PKC、NO合成酶和某些核酸内切酶等，都有激活Ca2+通道开放和促进Ca2+内流的功能。 在病理状态下，如脑缺血后的神经元迟发性坏死，其主要机理就在于脑组织缺血后神经元膜上能量供应不足，使得细胞膜长期处于去极化状态，引起大量兴奋性氨基酸释放和NMDA受体被激活，导致钙通道开放而Ca2+大量内流，致使神经元变性和坏死。 脑缺氧、水肿、中毒及惊厥发作 有多人报到某些慢性变性病于离子通道结构和功能异常有关。如低钾性周期性麻痹：钙通道上二氢吡啶受体突变；高钾性周期性麻痹：钠离子通道异常；AD：NFT生成是由于神经细胞内Ca2+水平过高，又不能和钙结合蛋白相