5-还原酶缺乏症的发现与选择性II型5-还原酶抑制剂的开发.pptVIP

MINT-SPT-Running Order 历史回顾： 5?-还原酶缺乏症的发现与选择性II型5?-还原酶抑制剂的开发 伊丽莎白.史冬娜 医学博士 高级副总裁 默克研究所 前列腺疾病: 发现根本原因 初期观察 前列腺组织的生长对雄激素有依赖性的认识可追溯到约翰.亨特的工作。这位苏格兰人是公认的科学外科学的鼻祖，他在1786年就发现阉割的公牛前列腺较小。 在19世纪末期就已证实，去势可阻止前列腺增大，诱导前列腺缩小。 1895 - White, J.W.: 前列腺肥大病人双侧去势治疗的结果. Ann. Surg., 22: 1 1896 - Cabot, A.T.; 前列腺增大病人去势治疗的问题. Ann. Surg. , 24: 265 前列腺疾病: 发现根本原因 1974年 - 男性5α还原酶缺乏症的遗传模型 1974年描述了5?还原酶缺乏症所导致的男性假两性病人 后来明确这些人患有5?还原酶缺乏症 特点: DHT明显降低 睾丸酮水平正常 前列腺小 (终生) 不发生 BPH 前列腺疾病: 发现根本原因 90年代初期-发现2个基因编码的5a-还原酶的两个同工酶 在男性中发现了5?-还原酶的两种同工酶，是由两个不同的基因编码的 根据其发现顺序，分别将这两个同工酶命名为Ⅰ型和Ⅱ型5?-还原酶 后来的遗传学研究证实， 5?-还原酶缺乏症病人是由于编码Ⅱ型5?-还原酶同工酶的基因发生了突变 成年男性组织内5?-还原酶同工酶活性 研发II型 5?-还原酶抑制剂的理论基础 遗传性II型5?-还原酶缺乏症与特异性雄激素DHT有关，后者是前列腺疾病的发病基础 II型5?-还原酶已经直接定位于前列腺 这就形成了下列假说：靶向性抑制II型5?-还原酶即能抑制DHT生成，就可能治疗BPH的重要致病因素 治疗药物的设计保列治的发现过程 从1974年到1989年，开发了众多显示有疗效的5?-还原酶抑制剂 MK-906选择性抑制II型 5?-还原酶同工酶， MK-906 (非那雄胺)能有效降低血清DHT水平 保列治? (非那雄胺) 是 II型 5?-还原酶的特异性竞争性抑制剂 显著降低血清中和前列腺组织内DHT水平 睾丸酮水平约升高10％－20％，但在生理范围内 对雄激素受体无亲和力 保列治? (非那雄胺)治疗7天，快速而明显地降低了前列腺组织内DHT水平 保列治? (非那雄胺)治疗反应的顺序 保列治 TM:大量的临床研究双盲对照试验 保列治 TM: 大量的临床研究 多年的集中研究 保列治? (非那雄胺)- 我们已经证明了什么? 持续缓解症状 改善尿流 降低需要手术的可能性 减少发生尿潴留 有10多年的安全性研究记录 药物疗法对BPH临床进展的影响 前列腺癌预防试验非那雄胺对前列腺癌发生的影响 雄激素（尤其是雄激素被5α还原酶转化后形成的DHT）是前列腺癌变过程的必需成分 II型5α还原酶缺乏与下列情况有关： DHT和正常睾丸酮水平明显下降 前列腺不发育、不发生BPH和前列腺癌 非那雄胺是选择性II型5α还原酶抑制剂， 体外试验显示抑制人前列腺癌细胞生长 药物耐受性好，病人长期使用的依从性好 主要目的 治疗7年时活检证实的前列腺癌发生率 次要目的 BPH 发病率 总体死亡率 前列腺癌特异性死亡率 所检出前列腺癌的级别/分期分布情况 DRE和PSA检查的灵敏度/特异性和预测值 副作用 生活质量（包括性功能） 前列腺癌预防试验 (PCPT) 由美国国立癌症研究所主办 (NCI) 西南肿瘤协作组协办 (SWOG) 从1993年10月开始 纳入 24,000多人; 18,882人随机分组治疗 3年多 随访7年（计划） 2003年3月独立的数据监督委员会决定结束研究（提前15个月） 达到研究目标 再加入数据也不可能改变结论 年龄≥55岁 DRE正常 PSA 3.0 ng/ml AUA 症状积分 20 一般健康状况良好 无明显慢性疾病，尤其是重症BPH 特征 数值 随机分组总人数 18,882 年龄（岁） 63 (55–86) PSA (ng/ml) 1.1 (0.2–3.0) 种族 白人 92% 非洲裔美国人 4% 西班牙裔人 3% 其他 1% 前列腺癌家族史 15% 非那雄胺能影响前列腺癌细胞的组织学形态，使非侵袭性肿瘤看上去像侵袭性肿瘤？ 非那雄胺通过降低前列腺细胞内DHT水平诱发分级为7－10分的肿瘤？ 非那雄胺通过选择性抑制分级为1－6分的肿瘤而有利于7－10分的肿瘤生长？ 泌尿病理共识会议 “在激素干预治疗后，Gleason积分系统已经没有实用价值。由于激素治疗可导致前列腺出现类似于高病理分级样组织学变化，因此Gle